Die Rolle des Tumorsuppressors und epigenetischen Regulators "Inhibitor of Growth 1" (ING1) bei der Biologie von Gliomen und als molekulares Target für epigenetische Therapieansätze in der pädiatrischen Neuroonkologie

Abstract

Die Prognose von Kindern und Jugendlichen mit Gliomen wurde in den letzten Jahren dank technischer Fortschritte in den diagnostischen Verfahren und in der Mikroneurochirurgie, sowie durch Polychemo- und Strahlentherapie im Rahmen standardisierter Behandlungsprotokolle deutlich verbessert. Zu den Herausforderungen in der pädiatrischen Neuroonkologie gehören jetzt zum einen die weitere Steigerung der Heilungsquantität, das heisst eine Anhebung der Langzeitüberlebensraten auch für die Patienten, die heute noch eine ungünstige Prognose haben, zum anderen eine Verbesserung der Heilungsqualität, das heisst das Erreichen einer bestmöglichen Lebensqualität. Insofern ist nun eine optimierte Kombination von konservativen und neuen Therapieelementen notwendig, damit die Behandlung so gestaltet werden kann, dass sowohl die akuten als auch die Langzeitnebenwirkungen so gering wie möglich bleiben. In diesem Zusammenhang zeigen epigenetische Therapieansätze zwar bereits vielversprechende Ergebnisse in der pädiatrischen Neuroonkologie, jedoch ist der Einsatz epigenetisch wirksamer Substanzen bei jungen Gliompatienten derzeit aufgrund von möglicher Toxizität, Mangel an Spezifität bei hoher genomischer und epigenomischer Variabilität der einzelnen Gliom-Subentitäten und von Resistenzentwicklung noch limitiert. Entsprechend müssen epigenetisch regulierte oder -regulierende Biomarker identifiziert werden, die dazu beitragen, ein individuelles Therapieansprechen vorauszusagen. Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit die Rolle des Tumorsuppressors und epigenetischen Regulators "Inhibitor of Growth 1 (ING1)" bei der Biologie humaner Gliome an Tumorpräparaten und in vitro untersucht. Die Ergebnisse zeigen eine Beteiligung von ING1 an verschiedenen Basismechanismen der Gliombiologie und suggerieren, dass der Tumorsuppressor in diesen Tumoren einerseits epigenetisch reguliert wird und andererseits epigenetisch regulieren kann: ING1 ist in Gliomen nicht mutiert, wird jedoch korrelierend mit deren Malignitätsgrad reduziert exprimiert. ING1 hemmt Neoangiogenese von Gliomzellen und ist in deren Antwort auf DNS-Schädigungen involviert. ING1-Alterationen beeinflussen die Sensitivität von Gliomzellen gegenüber Mitosehemmern, DNS-schädigenden Agenzien und Histondeacetylase-Inhibitoren. Somit repräsentiert ING1 einen Kandidaten für einen molekularen Faktor, der zukünftig im Rahmen epigenetischer Behandlungskonzepte für Kinder und Jugendliche mit Gliomen, beispielsweise als Marker für das individuelle Ansprechen auf die Therapie oder auch als antineoplastisch wirksames Agenz, genutzt werden kann.

Continuous progress in diagnostic and treatment concepts has remarkably improved the prognosis for children and adolescents with gliomas over the last decades. One major challenge in paediatric neurooncology is now to further improve the chances of cure, i. e. to increase the longterm survival rates also for those patients whose prognosis is still unfavourable. Another principle goal is to optimise the quality of cure by achieving best possible life quality for the survivors. Hence, in order to reduce the side- and the late effects of the treatment, individual combinations of conventional, but also new agents are required. In this context, epigenetic treatment concepts have shown promising results in paediatric neurooncology. Nevertheless, the use of epigenetically active drugs for the treatment of children and adolescents with gliomas is still limited due to possible toxicity, high genomic and epigenomic variability of glioma-subgroups, and resistance. Therefore, the identification of epigenetically regulated and -regulating biomarkers may help predicting individual treatment response. Based on this background, the underlying project served to analyse the role of the tumour suppressor and epigenetic regulator "Inhibitor of Growth 1 (ING1)" in glioma biology both in surgical samples of human gliomas and in vitro. The results reveal a regulatory contribution of ING1 to various basic biological mechanisms of gliomas: ING1 is both epigenetically regulated and -regulating in these neoplasms - ING1 was not found mutated in gliomas, however, low ING1-expression in these neoplasms correlated with high grades of malignancy. ING1 inhibits glioma-cell induced, pathological neoangiogenesis and is involved in the reponse of malignant glioma cells to various forms of stress. Altering ING1-levels in glioma cells results in changes of sensitivity to different conventional and experimental treatment elements, such as inhibitors of mitosis, DNA-damaging agents and epigenetically active drugs. In conclusion, this work identified ING1 as a molecular factor, which may contribute to improved future treatment concepts for children and adolescents with gliomas both as a biomarker for predicting individual treatment response and as a therapeutical agent itself.