Effects of fasting and a ketogenic diet on neuropsychiatric outcomes in multiple sclerosis patients – a randomized controlled trial

Abstract

Introduction: Multiple sclerosis (MS) is the most common non-traumatic, debilitating disease of the central nervous system in young adults, with neuropsychiatric symptoms among the most disabling symptoms. Existing pharmacological treatments are not consistently effective, have side effects, and rarely target neuropsychiatric symptoms. In contrast, new approaches such as specific diets have been shown to improve neuropsychiatric symptoms including fatigue, cognitive impairment, and depressive symptoms in some neurodegenerative diseases. Examples of these dietary approaches are ketone-based diets. Ketone bodies are generated during lowcarbohydrate intake or very low-calorie intake also referred to as ketogenic diet (KD) respectively fasting (FD). They deliver an alternative energy substrate for the brain. This work investigates the effects of a KD and FD on neuropsychiatric outcomes compared to a standard healthy diet (SD) and examines the potential mediation of effects via changes in nutritional status, inflammation, and oxidative stress. Methods: This is an exploratory sub-cohort analysis of the NAMS study (Nutritional Approaches in MS, NCT03508414), a single-center, randomized controlled study. This analysis investigates data of 71 patients over 9 months who were included in the larger 11 NAMS study (105 patients randomized, study duration 18 months). Patients were randomized to 1 of 3 dietary interventions: a KD with a restricted carbohydrate intake of 20-50 g/day, a FD with 7-day fasts every 6 months and, 14-h daily intermittent fasting in between, and a SD as recommended by the German Nutrition Society. Results: Body fat mass and body mass index (BMI) improved in the KD and FD group. Blood lipids improved in different ways in all groups. Pro-inflammatory leptin decreased significantly, and blood glucose decreased slightly in the KD and FD group. Plasma micronutrients increased in the KD and FD group, while oxidative stress markers did not change. Minimal depressive symptoms improved by 17% in the FD group (higher baseline values in the FD group must be considered). There was an increase of 2.5 points in the cognition score in the FD group. In the KD group, the cognition score increased by 3.9 points, but only in patients who had a relevant ketosis. Certain plasma micronutrients were positively, blood lipids and blood glucose inversely, associated with cognition, suggesting mediation of effects. The diets did not have a relevant effect on fatigue symptoms. Adherence in the KD group was low compared to the FD group. Conclusion: A KD and FD were efficient in improving BMI, body composition, inflammatory and metabolic markers, parameters that are commonly altered in MS patients and associated with a poor disease course. The KD was less feasible and improved cognition only in a subgroup of patients. The FD was feasible and improved cognition and minimal depressive symptoms in our cohort. A healthy diet combined with fasting interventions may be a low-risk, multi-target approach that could be recommended to MS patients to improve their cardiometabolic risk profile and mild neuropsychiatric symptoms, and thus complement MS treatment.

Einleitung: Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste nichttraumatische Erkrankung des zentralen Nervensystems bei jungen Erwachsenen. Neuropsychiatrische Symptome gehören zu den am stärksten beeinträchtigenden Symptomen. Pharmakologische Therapien sind nicht gleichermaßen wirksam, haben Nebenwirkungen und zielen kaum auf neuropsychiatrische Symptome ab. Diätetische Ansätze haben neuropsychiatrische Symptome wie Fatigue, kognitive Beeinträchtigung und depressive Symptome bei einzelnen neurodegenerativen Erkrankungen verbessern können. Ketonkörper, die während einer kohlenhydratreduzierten ketogenen Diät (KD) und bei drastischer Kalorienreduktion, dem Fasten (FD), gebildet werden, stellen eine alternative Energiequelle für das Gehirn dar. Hier werden die Effekte einer KD und FD im Vergleich zu einer Standarddiät (SD) auf neuropsychiatrische Symptome untersucht, und die mögliche Vermittlung über Ernährungsstatus, Inflammation und oxidativen Stress. Methoden: Es handelt sich um eine explorative Sub-Kohorten Analyse der NAMS-Studie (Nutritional Approaches in MS, NCT03508414), einer monozentrischen, randomisierten kontrollierten Studie. Die Analyse umfasst 71 Patienten über 9 Monate, die in die größere NAMS-Studie (105 Patienten, Dauer 18 Monate) eingeschlossen wurden. Die Patienten wurden in eine der drei Ernährungsinterventionen randomisiert: eine KD mit einer Kohlenhydratzufuhr von 20-50 g/Tag, eine FD mit 7-tägigem Fasten alle 6 Monate und 14-h intermittierendem Fasten sowie eine SD nach Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung. Ergebnisse: Körperfettanteil und Body-Mass-Index verbesserten sich in der KD- und FD-Gruppe. Blutfette verbesserten sich in allen Gruppen auf unterschiedliche Weise. Leptin und Blutglukose verringerten sich in der KD- und FD-Gruppe. Einige Plasmamikronährstoffe stiegen in der KD- und FD-Gruppe an, während sich Marker für oxidativen Stress nicht veränderten. In der FD-Gruppe verbesserten sich minimal-ausgeprägte depressive Symptome um 17 % (höhere Ausgangswerte in der FD-Gruppe müssen berücksichtigt werden). Der Kognitionswert stieg in der FD-Gruppe um 2,5 Punkte an. In der KD-Gruppe stieg der Kognitionswert um 3,9 Punkte, jedoch nur in Patienten, die eine relevante Ketose aufwiesen. Einige Plasmamikronährstoffe waren positiv, Blutfette und -glukose invers, mit der Kognition assoziiert, was auf eine Mediation der Effekte hindeutet. Die Diäten zeigten keinen relevanten Effekt auf Fatigue Symptome. Die Adhärenz in der KD-Gruppe war im Vergleich zur FD-Gruppe gering. Schlussfolgerung: KD und FD verbesserten BMI, Körperzusammensetzung, inflammatorische und metabolische Marker - Faktoren, die bei MS oft ungünstig verändert und mit einem progressiveren Krankheitsverlauf assoziiert sind. Die KD war weniger praktikabel und verbesserte die Kognition nur in einer Subgruppe. Die FD war praktikabel und verbesserte Kognition sowie depressive Symptome. Eine gesunde Ernährung mit regelmäßigem Fasten ist ein risikoarmer Multi-Target Ansatz der MS-Patienten empfohlen werden kann, um ihr kardiometabolisches Risikoprofil sowie milde neuropsychiatrische Symptome zu verbessern und so das Behandlungs-Angebot zu ergänzen.