Der hyperpolarisationsaktivierte unselektive Kationenstrom Ih als Determinante neuronaler Erregbarkeit

Abstract

Die Arbeiten untersuchen mit elektrophysiologischen und molekularbiologischen Methoden den intrinsischen, wenig selektiven, hyperpolarisationsaktivierten, und durch cyclisches Nukleotid gesteuerten Kationenstrom Ih in Expressionssystemen und Neuronen des Zentralen Nervensystems. Besondere Beachtung finden seine Eigenschaften, seinen Einfluss auf neuronale Funktionen und seine Modulation. Neben der Charakterisierung basaler biophysikalischer Eigenschaften von HCN1 Kanälen der Ratte ergaben sich im Expressionssystem (HEK293) und in neocortikalen Neuronen Hinweise auf eine bisher unbekannte cytoplasmatische inhibitorische Regulation ebendieser Kanäle. Der bedeutende Beitrag von HCN Kanälen zur Regulation der Erregbarkeit in verschiedenen Neuronengruppen spiegelt sich in der Rolle von Ih für die normale und pathologische Funktionalität auf zellulärer und Netzwerkebene wieder. Die hier vorgestellten Resultate bekräftigen und erweitern Befunde anderer Arbeitsgruppen. Die Reduktion von Ih beeinflusst z. B. kritisch die integrativen Eigenschaften von cortikalen Pyramidenzellen. Eine weitere wesentliche funktionelle Konsequenz der Reduktion von Ih ist die Verschiebung der Resonanzfrequenzen neuronaler Membranen. HCN Kanäle stellen einen wichtigen Angriffspunkt für Interferon (IFN)-β, das sowohl bei entzündlichen Prozessen freigesetzt als auch therapeutisch angewandt wird, dar. IFN-β steigert nach direkter Einwirkung die neuronale Erregbarkeit im Cortex der Ratte durch direkt neuronale und rezeptorvermittelte Reduktion und Verlangsamung von Ih. Die Summe der funktionellen Konsequenzen der Ih Minderung könnte an den IFN-β induzierten Veränderungen des EEG beteiligt sein. HCN Kanäle haben antiepileptische und antiepileptogene Funktionen. Der Verlust von HCN1 Leitfähigkeit in neocortikalen Pyramidenzellen ist mit Absence-Epilepsie assoziiert. Genetisch determinierte Epilepsien sind sensitiv gegenüber frühen milden Interventionen. So führen maternale Deprivation und neonatales handling zu dauerhaften Veränderungen der HCN1 Expression und der Anfallshäufigkeit. Sowohl die Möglichkeit der frühen Intervention als auch die Befunde zu Ih / HCN Veränderungen in einem engen perinatalen Zeitfenster im Neocortex, sowie embryonal im Striatum, verweisen auf die Bedeutung von Ih / HCN für die Entwicklung des Gehirns.

The summarized papers investigate the intrinsic, non-selective, hyperpolarization activated and cyclic nucleotide gated cation current Ih in expression systems as well as in central neurons by use of electrophysiological and molecularbiological techniques. Of paricular interest are its characterization, its impact on neuronal functions and its modulation. Besides the novel characterization of basal biophysical properties of rat HCN1 channels the experiments revealed a yet unknown inhibitory cytoplasmic regulation of these channels in an expression system (HEK293) and in neocortical neurons. The importance of HCN channels for the regulation of excitability in various neurons is reflected in the role of Ih in physiological and pathophysiological functions on single cell and network level. Presented results confirm and expand previous findings. The reduction of Ih critically influences for instance the integrative properties of cortical pyramidal neurons. Anpther important functional consequence of an Ih reduction is the resonance shift of neuronal membranes. HCN channels are an important mediator of interferon (IFN)-β effects. IFN-β is releas in inflammations and applied therapeutically. Direct application of IFN-β to neuronal structures increases the neuronal excitability in rat neocortex via direct neuronal and receptor mediated reduction and slowing of Ih. Togther the functional consequences of an Ih reduction could contribute to the IFN-β induced changes in the EEG. HCN channels act antiepileptic and antiepileptogenic. The loss of HCN1 conductance in neocortical pyramidal neurons is associated with absence epilepsy. Genetically determined epilepsies are sensitive against early mild interventions, as maternal deprivation and neonatal handling lead to lasting changes in HCN1 expression and seizure incidence. The possibility of early interventions and the findings on Ih/HCN changes in a narrow perinatal period as well as in the embryonic striatum point on the importance of Ih / HCN for brain development.