Akromegalie: Selektiver Verlust des Somatostatin-Rezeptor-Subtyp 2 in Octreotid-resistenten Wachstumshormon-sezernierenden Hypophysenadenomen

Abstract

Das Somatostatinanalogon Octreotid (Oct) bindet bevorzugt am sst2A und in geringerer Intensität am sst5. Obwohl beide Rezeptor-Subtypen in Growth Hormone (GH)-sezernierenden Adenomen exprimiert werden, kontrolliert Oct nur in 65% der Akromegaliepatienten die GH-Sekretion. Deshalb untersuchten wir die immunhistochemische Expression der sst-Subtypen auf Proteinebene mit der Avidin-Biotin-Komplex-Methode in einer Gruppe somatotropher Adenome. Methoden: Die Akromegaliepatienten wurden ohne medikamentöse Therapie (Gruppe A, n=14) oder mit Oct (Mediandosis (Min-Max)) in einer Dosis von 1250 (300-1500) μg/d für 5,6 (3-9) Monate (Gruppe B, n=20) vor chirurgischer Resektion therapiert. In Gruppe B reduzierte Octreotid die GH-Sekretion in mehr als 50% bei 14 (70%) Patienten, diese wurden als GH-Responder (R) deklariert. Sechs Patienten mit einer geringeren als 50%igen GH-Suppression wurden als GH-Non-Responder (GHNR) bezeichnet. Wir nutzten eine Reihe umfassend charakterisierter Antikörper um den immunhistochemischen sst-Status in somatotrophen Adenomen zu ermitteln und die Expression zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen. Ergebnisse: Es zeigte sich in Gruppe A, dass alle Tumore immunoreaktiv für sst2A und alle, außer ein Adenom, sst5 aufwiesen. Eine ähnliche Verteilung fanden wir bei den R in Gruppe B. Im Gegensatz dazu exprimierte keiner der GHNR detektable sst2A (sst2A:GHR vs GHNR, p<0,001), während sst5 in 70% der Adenome gefunden wurde. Sst1 und sst3 wurden in 84% und 21% aller Fälle nachgewiesen. Zusammenfassung: Unsere Ergebnisse suggerieren, dass eine Resistenz auf Oct in GH- sezernierenden Adenomen durch einen selektiven Verlust des sst2A zurückzuführen ist, hinweisend auf die bedeutende Rolle dieses Rezeptor- Subtyps für die Hemmung der GH-Sekretion. Die persistierende Expression der Rezeptor-Subtypen 1 und 5 weist darauf hin, dass diese Tumore potentielle Ziele für Pan-Somatostatin-Analoga darstellen. In dieser Studie von 20 Akromegaliepatienten konnte gezeigt werden, dass die Tumorvolumen-Responder verstärkt keinen sst3 aufwiesen. Unsere Daten indizieren, dass das Vorhandensein von sst3 möglicherweise unbedeutend für die Tumorvolumenreduktion in somatotrophen Adenomen ist. Um dies zu verallgemeinern sind umfassendere Studien nötig. Unklar ist nach wie vor, wovon die Volumenresponse tatsächlich abhängt.

Objective The somatostatin analog octreotide preferentially binds to somatostatin receptor 2A (sst2A) and to a lesser extent to somatostatin receptor 5 (sst5). Although sst2A and sst5 mRNAs are consistently expressed in GH-secreting adenomas, octreotide controls GH secretion only in 65% of acromegalic patients. Hence, we investigated the immunocytochemical expression of sst in a large group of somatotroph tumors. Methods Acromegalic patients, cared for in a university referral centre, were either operated on without pre-treatment (Group A, N=14) or pre-treated with octreotide [median (min- max): dose 1250 (300-1500) µg/d for 5.6 (3-9) months] before surgery (Group B, N=20). In group B octreotide reduced GH-secretion by more than 50% in 14 (70%) patients (GH-responders). Six patients with less than 50% GH suppression were considered GH non-responders. We used a panel of extensively characterized antibodies to determine the immunocytochemical sst status in somatotroph adenomas and compared their expression between the groups. Results All group A tumors demonstrated immunoreactive sst2A and all but one had sst5. A similar pattern was found in the GH-responders of group B. In contrast, none of the GH non-responders exhibited detectable sst2A (sst2A: GH-responders vs. GH non- responders, p<0.0001), whereas sst5 was found in 70%. Sst1 and sst3 were detected in 85% and 24% of all cases, independent of previous octreotide treatment. Conclusions Our findings suggest that octreotide-resistance in GH- secreting adenomas occurs due to a selective loss of sst2A. The persistent expression of sst1 and sst5 receptors suggests these tumors are potential targets for pan-somatostatin analogs.