Die Bedeutung des Krüppel-like Faktor 4 (Klf4) bei der oralen Infektion mit dem Parasiten Toxoplasma gondii

Abstract

Krüppel-like-Faktoren (Klfs) sind eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die eine bedeutende Rolle in der Zellvermehrung und Kontrolle der Differenzierung haben. Zudem scheinen Klfs auch eine Rolle bei der Entwicklung von entzündlichen Erkrankungen zu spielen. Klf4 ist an der Hemmung der Zellproliferation und der Differenzierung und Regulierung des Wachstums des Darms sowie der Haut beteiligt. Im Immunsystem interagiert Klf4 mit IFN-γ und kann die T-Zell-Wanderung und das Homing von T-Zellen regulieren. Es ist aber noch unklar, ob Klf4 in der Entwicklung von Autoimmun- und Infektionskrankheiten eine Rolle spielt. Deswegen wurde in dieser Arbeit die Rolle von Klf4 bei der oralen Infektion mit dem Parasiten Toxoplasma gondii untersucht. Dazu wurden in-vivo und ex-vivo Versuche an Klf4-Wildtyp- und Knockout-Mäusen durchgeführt, in denen eine protektive (10 Zysten) sowie eine pathologische (100 Zysten) Immunantwort induziert wurde. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Klf4 weder für die Generierung einer protektiven noch für die Generierung einer pathologischen Th1-Immunantwort essentiell ist, da sich der Verlauf der Infektion und die Th1- und Th17-Zytokinkonzentrationen nicht zwischen Klf4-Wildtyp- und Klf4-Knockout-Mäusen unterscheiden. Klf4VavCre Mäuse zeigen jedoch generell geringere Frequenzen an Monozyten als Kontrollmäuse. Unsere Arbeit bestätigt auch die Ergebnisse von anderen Autoren, die Klf4 eine Rolle bei der Differenzierung und dem Überleben der inflammatorischen Monozyten zuschreiben, da die Klf4-defizienten Mäuse geringere Ly-6C+-Monozytenfrequenzen im Vergleich zu Kontrollmäusen aufwiesen. Limitationen der Studie sind die limitierte Zahl an Versuchstieren, die eine solide statistisch abgesicherte Schlussfolgerung nicht in allen in-vivo Versuchen erlaubten. Auch sind die angewandten Infektionsmodelle nur dazu ausgelegt, die akute Phase der Infektion zu untersuchen, nicht aber die chronische Phase, die bei Patientin lebenslang symptomlos verläuft. Zusammenfassend tragen die hier erhobenen Ergebnisse zum Verständnis der Bedeutung von Klf4 bei Infektionen bei, und erweitern ebenfalls das Verständnis der Immunpathogenese der Infektion mit T. gondii.

Krüppel-like factors (Klfs) compose a family of transcription factors that play an important role in cell proliferation and are also able to control cell differentiation. In addition, Klfs are involved in the development of inflammatory diseases. Studies have shown that Klf4 inhibits cell proliferation and regulate cell growth in the intestine and the skin. Klf4 interacts with IFN-γ and regulates T cell migration and homing into tissues. However, the role of Klf4 in the development of autoimmune and infectious diseases is not well understood. Therefore, the present study investigates the role of Klf4 during the development of small intestinal immunopathology using a well characterized Th1 murine model of inflammation after Toxoplasma gondii (T. gondii) infection. Ex vivo and in vivo experiments using Klf4 wildtype and deficient mice were performed after the induction of a protective (10 cysts infection) or a pathogenic (100 cysts infection) immune response against the parasite. Here we show that Klf4 is dispensable for the generation of protective or pathogenic Th1 immune responses. After T. gondii infection, Th1 and Th17 cytokine concentration was similar between wildtype and Klf4 deficient mice. However, Klf4 deficient mice harbored fewer monocytes, particularly a lower percentage of Ly6C+ cells were found in mlNs, organs compared to the wildtype mice. Therefore, we observed what others have previously shown, that Klf4 plays an important role in the differentiation and survival of inflammatory monocytes. Limitations of the study include a limited number of animals used in all in vivo experiments that does not allow to statistically confirm our results. Furthermore, our infection models are only designed to investigate the acute but not the chronic phase of infection, the lifelong phase in infected patients without symptoms. In summary, the results of this study contribute to the understanding of the role of Klf4 in infections, and specifically the understanding of the immunopathogenesis of T. gondii infections.