Molekulare Mechanismen adaptiver und maladaptiver kardiovaskulärer Remodellingprozesse

Abstract

Kenntnisse über die molekularen pathogenetischen Mechanismen bilden die Grundlage neuer zielspezifischer Therapien und können wichtige Hinweise auf Wirkungen und unerwünschte Wirkungen liefern. Dabei sind die Vorgänge bei kardiovaskulären Remodellingvorgängen sehr komplex und umfassen nicht nur eine Vielfalt von Verknüpfungen intrazellulärer Signalkaskaden, sondern auch ein Wechselspiel zwischen unterschiedlichen Zelltypen, einer breiten Dynamik von Zelltransformationen, Zytokinen, Wachstumsfaktoren und anderen Zellaktivatoren, sowie systemischen Regulationen durch Vesikel, Mikro- und Nichtkodierende RNA, genetischen Prädispositionen und epigenetischen Veränderungen. Experimentelle Arbeiten in diesem Bereich erfordern ein Fokussieren auf einzelne Aspekte, um grundlegende Interaktionen tiefgehender verstehen zu können. Die vorliegenden Arbeiten haben wesentliche Aspekte zum Verständnis der molekularen Mechanismen des Urokinase-/Urokinaserezeptorsystems im Kontext der Atherogenese beigetragen. Erstmalig konnte die Arbeitsgruppe zusätzlich zur bekannten Rolle von STAT-Proteinen bei der transkriptionellen Regulation VSMC die Beteiligung von Januskinasen und der PI3-K in der intrazellulären Signalvermittlung des uPAR nachweisen und deren Bedeutung für die Migration VSMC. Weitere Arbeiten deckten die Rolle monozytär exprimierter Urokinase an der uPA/uPAR-induzierten Wachstumshemmung von VSMC vermittelt durch STAT1 auf und beschrieben Auswirkungen von direktem und indirektem Kontakt von VSMC und Monozyten auf die Proliferationsrate von VSMC. Als zusätzlicher essentieller Faktor für die Regulation von STAT1, der in VSMC einen Proliferationsstop vermittelte, wurde das Tight Junction Protein ZO-2 identifiziert, das in atherosklerotischen Läsionen hochreguliert ist. Die Bedeutung dieses Proteins an transkriptionellen Regulationen, Signaltransduktion, Zelldifferenzierung und Morphogenese waren zwar bereits in anderen Zellen zusätzlich zum klassischen Einfluss auf die parazelluläre Permeabilität beschrieben worden, nicht jedoch in VSMC. Eine Studie mit direkterer pharmakologisch translationaler Bedeutung waren die Untersuchungen des Statins Rosuvastatin auf die Regulation des uPA/uPAR-Systems und die funktionellen Konsequenzen bezüglich Neointimabildung. Wir konnten einen neuen pleiotropen Effekt dieses Statins in VSMC aufzeigen, der durch eine Herunterregulation des uPAR und damit verbundenen Erhalt des kontraktilen Phänotyps mit Hemmung von Migration und Proliferation gekennzeichnet war. Des Weiteren erfolgten Studien zur Rolle des mTOR-Signalweges bei der phänotypischen Modifikation VSMC und adaptiver und maladaptiver Remodellingprozesse am Herzen, die erstmalig auf die Bedeutung geschlechtsspezifischer Aspekte des mTOR-Signalweges hinwiesen und mechanistisch weiter aufklärten. Die Erkenntnisse dieser Studien haben grundlegend zum Verständnis der nicht-fibrinolytischen Funktionen des uPA/uPAR-Systems, sowie der mTOR-Signaltransduktion bei kardio-vaskulärem Remodelling mit der Bedeutung des Einflusses von Geschlecht und spezifischer Hormonrezeptoren beigetragen. Diese Arbeiten bekräftigen die Notwendigkeit, im heutigen Zeitalter der Präzisionsmedizin, Studien mit neuen molekularen Therapieansätzen immer auch unter Berücksichtigung von Geschlecht und Alter durchzuführen.