Monozyten und Makrophagen – Targets für eine antiinflammatorische Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen

Abstract

Die Atherosklerose und die erworbene Aortenklappenstenose (AS) werden als chronisch inflammatorische Erkrankungen der arteriellen Gefäßwand bzw. des Klappengewebes angesehen. In der Pathogenese beider Erkrankungen spielen Monozyten und Makrophagen eine bedeutende Rolle und stellen daher potentielle Targets für antiinflammatorische Therapieansätze dar. Ziel einer antiinflammatorischen Therapie in der Atherosklerose ist es, die Atherogenese abzuschwächen und darüberhinaus eine Regression bereits bestehender Plaques herbeizuführen. Dazu gilt es den Gehalt an Makrophagen in atherosklerotischen Plaques zu verringern, die nachteiligen Effekte der inflammatorischen M1 Makrophagen abzuschwächen, sowie eine Verschiebung des M1/M2-Verhältnisses in Richtung des antiinflammatorischen M2 Makrophagen Phänotyps zu bewirken. Diese Ziele konnten im Mausmodell durch eine Korrektur der Hypercholesterinämie mittels Erhöhung von funktionalem Apolipoprotein A-I, sowie durch eine lokale Anwendung eines Statins im atherosklerotischen Plaque erreicht werden. Der Gehalt an Makrophagen im Gewebe wird u.a. durch die Rekrutierung von Monozyten aus dem Blut, sowie die Emigration von Makrophagen aus dem Gewebe beeinflusst. Ein genaues Verständnis dieser Prozesse ist von wesentlicher Bedeutung für die Entwicklung neuartiger Therapiekonzepte für die Atherosklerose und die AS. Es konnte gezeigt werden, dass neuronale Guidance-Moleküle (wie Netrin-1 und Semaphorin 3E) eine Retention von Makrophagen in atherosklerotischen Plaques begünstigen können. Für die AS fehlen noch grundlegende Erkenntnisse zu Monozyten-Makrophagen-Abstammungslinien um geeignete Therapieansätze entwickeln zu können. Es werden daher erstmalig Daten zur Verteilung individueller Monozyten-Subpopulationen (klassische, intermediäre und nicht- klassische Monozyten) bei der AS und nach Behandlung der AS mittels eines Aortenklappenersatzes gezeigt. Es konnte nachgewiesen werden, dass der Gehalt an intermediären Monozyten im Blut von Patienten mit hochgradiger AS erhöht ist und im Verlauf nach Beseitigung der AS mittels eines Aortenklappenersatzes abnimmt. Diese Ergebnisse dienen als Ausgangspunkt für weitere Forschungsprojekte zur Rolle der Monozyten-Subpopulationen in der Pathogenese der AS. Monozyten und Makrophagen stellen vielversprechende Targets für die antiinflammatorische Therapie kardiovaskulärer Erkrankungen dar. Die weitere Vertiefung der Erkenntnisse zur Rolle der Monozyten und Makrophagen in der Pathogenese der Atherosklerose und der AS ist notwendig, um den Weg für neuartige Ansätze zur Modulation dieser Zellen und somit für zukünftige antiinflammatorische Therapiestrategien zu bahnen.

This work focuses on monocytes and macrophages as targets for anti- inflammatory therapies of cardiovascular diseases.