Funktionelle Untersuchung zur Makrophagenpolarisierung in der Pathogenese depressiver Störungen

Abstract

Die depressive Störung (MDD) ist eine komplexe Erkrankung, welche neben genetischen Komponenten externe Umweltfaktoren als Risikofaktoren aufweist. Zahlreiche Studien deuten auf eine Beteiligung der angeborenen Immunität bei Entstehung und Erhalt einer Depression hin. Die Mehrheit der aktuellen Daten bietet jedoch keinen umfassenden Überblick über den Beitrag des angeborenen Immunsystems an der Pathogenese der Depression, vor allem was die Anpassungsfähigkeit dieses Systems im Kontakt mit externen Faktoren betrifft. Um diesen Aspekt besser zu verstehen, haben wir einen individualisierten Assay entwickelt, mit dem wir die Anpassungsfähigkeit des angeborenen Immunsystems untersuchen. Dabei haben wir sowohl die pro-inflammatorische als auch die anti-inflammatorische Makrophagen-Polarisierungskapazität bei depressiven Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen untersucht. Um die Beteiligung der externen Umweltfaktoren zu charakterisieren, haben wir zudem den Einfluss von patienteneigenen autologen Seren (AS) auf die patienteneigenen Monozyten-abgeleitete Makrophagen-Polarisierung (Mo-MФs) in vitro untersucht. Die Mo-MФs wurden von 28 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer depressiver Episode sowie von 28 eins-zu-eins selektierten, passenden gesunden Kontrollen („matched controls“, GKO) generiert. Die Zellen wurden 5 Tage lang in einem mit AS oder fötalen Kälberserum (FCS) angereicherten Medium kultiviert und 24 Stunden mit LPS (M1), IL-10/IL-4/TGF-β (M2) oder Vehikel (M0) stimuliert. Die Kapazität zur Polarisierung wurde durch Quantifizierung spezifischer M1- und M2-Marker gemessen. In Gegenwart von herkömmlichem FCS zeigte sich bei MDD eine erhöhte M1 Polarisierung, während in der Bedingung mit patientenspezifischen Seren der gegenteilige Effekt, nämlich eine erhöhte M2 Polarisierung, zu beobachten war. Darüber hinaus sahen wir eine erhöhte M1- und eine verringerte M2-Polarisierung bei weiblichen Patienten mit MDD im Vergleich zu MDD-Männern, insbesondere wenn die Zellen in AS-Medium kultiviert wurden. Unsere Studie zeigt eine differenzierte Mo-MФ Polarisierung bei MDD-Patienten im Vergleich zu GKO in einem patientenspezifischen individualisierten Assay. Darüber hinaus legt der hohe interindividuelle und signifikante Beitrag des Geschlechts zur Polarisierung nahe, dass individualisierte entzündungshemmende Behandlungsstrategien in Betracht gezogen werden können.

Inflammatory processes have long been suggested to play a significant role in the pathology of major depressive disorder (MDD). So far, current data investigating these aspects of MDD have been determined either using mouse models or crossover studies based on blood or cerebrospinal fluid cytokine characterization in patients. This does not offer a comprehensive view of the innate immune system contribution in MDD. To better understand innate immune-mediated mechanisms in MDD pathogenesis, we designed an individualized macrophage polarization assay by assessing the impact of patient-derived autologous sera (AS) on patient-specific monocyte-derived macrophage (Mo-MФs) polarization in vitro. Moreover, we assessed both the pro-inflammatory polarization (M1-macrophages) and the anti-inflammatory polarization (M2)-capacity for both groups. The Mo-MФs were obtained from 28 patients with moderate to severe MDD and 28 one-to-one matched healthy controls (HC). The cells were cultured in media enriched with AS or fetal calf serum (FCS) for 5 days and polarized for 24 hours into M1 (LPS), M2 (IL-10, IL-4, TGF-β) or M0 (unstimulated) macrophages. The polarization efficacy was assessed by quantifying specific M1 markers and M2 markers. We report increased M1-polarization in MDD patients compared to HC when cells were cultured in FCS. When cells were cultured in AS, however, we saw increased M2-polarization in MDD patients compared to HC. Furthermore, we observed an increased M1- and decreased M2-polarization in MDD female patients compared to MDD males especially in the costimulatory presence of AS. Our study shows for the first-time a differentiated monocyte-derived macrophage polarization in MDD compared to HC in a patient-specific individualized assay. The high interindividual differences as well as the significant contribution of sex in the polarization suggests that personalized treatment strategies for depression are needed. Our patient-specific cell model-based approach may translationally guide future individualized treatment and predictive biomarker strategies.