Rolle der Histondeacetylase (HDAC) in humanen soliden Tumoren

Abstract

Der starke funktionelle Zusammenhang zwischen vermehrter Histondeacetylase- Aktivität und der Entstehung maligner Neoplasien führte in den letzten Jahren zur Entwicklung verschiedener Histondeacetylase-Inhibitoren. Diese Substanzen, die u.a. durch die transkriptionelle Aktivierung von Tumorsupressorgenen wirken, stellen einen interessanten Ansatzpunkt für neue zielgerichtete Chemotherapien dar. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression humaner Klasse I Histondeacetylasen in verschiedenen soliden Tumoren charakterisiert und die Effekte zweier bekannter HDAC-Inhibitoren im Zellkulturmodell untersucht. Eine vermehrte Expression einzelner HDAC-Isoformen war mit einer verstärkten Proliferation und Dedifferenzierung der Tumoren assoziiert und stellte in einigen Tumorentitäten einen unabhängigen Prognosefaktor dar. Beide HDAC-Inhibitoren zeigten darüber hinaus deutliche wachstumshemmende Eigenschaften im Zellkulturmodell. Die tumorbiologische Relevanz der Klasse I Histondeacetylasen sowie die Möglichkeit einer effektiven Hemmung dieser Enzyme durch HDAC-Inhibitoren machen HDACs daher zu viel versprechenden Kandidaten in der Entwicklung neuer chemotherapeutischer Behandlungsstrategien.

The well known functional link between aberrant histone deacetylase activity and tumorigenesis has led to the development of various histone deacetylase inhibitors in recent years. These substances, which act by transcriptional activation of tumor suppressor genes, represent an interesting approach for new targeted chemotherapies. The present work characterizes expression patterns of human class I histone deacetylases in different solid tumors and depicts the effects of two well known HDAC inhibitors in cell culture models. Aberrant expression of class I HDAC isoforms was associated with elevated proliferation and dedifferentiation in tumors in vivo and was an independent prognosticator in several tumor entities. Moreover, both HDAC inhibitors revealed strong growth inhibitory effects in cell culture models. The strong inhibitory in vitro effects of HDAC inhibitors together with the observation of a prognostically unfavourable overexpression of class I HDACs in vivo render these proteins as promising new targets for novel chemotherapeutic approaches.