Der Einfluss dendritischer Zellen auf den Krankheitsverlauf der Multiplen Sklerose im Tiermodell

Abstract

Die Multiple Sklerose (MS) wird als eine heterogene, progressive Autoimmunerkrankung gesehen, welche durch die Beeinträchtigung axonaler und neuronaler Strukturen des Zentralen Nervensystems (ZNS) besonders bei jungen Erwachsenen eine wichtige Ursache für persistierende neurologische Defizite darstellt. Entwicklung und Ausbruch der MS wie auch ihr Pendant im Tiermodell, die experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), stehen im Zusammenhang mit dem Vorkommen aktivierter, autoreaktiver myelinspezifischer T-Zellen. Die Komplexität dendritischer Zellen (DZ) – als hochwirksame antigenpräsentierende Zellen (APZ) – zeigt sich in ihrer Funktion, naive wie auch ausdifferenzierte T-Zellen zu aktivieren sowie in ihrer Wirkungsweise zu modulieren und dadurch den Verlauf einer Immunantwort wesentlich zu beeinflussen. Das Ziel dieser Arbeit war es, die scheinbar widersprüchliche dichotome Möglichkeit DZ zur Aktivierung sowohl Toleranz fördernder regulatorischer T-Zellen als auch Toleranz hemmender proinflammatorischer TH17-Zellen während unterschiedlicher Phasen der Immunreaktion näher zu analysieren. Durch die Verwendung generierter CD11c- DTR→CD57BL/6-Knochenmarkchimären – basierend auf dem transgenen CD11c-DTR- Modell der Maus – konnte hier durch Diphtherietoxin-Applikation der Einfluss der zeitlich gezielten konditionellen Depletion DZ auf den Krankheitsverlauf der EAE in vivo in Abhängigkeit zum Stadium der Immunantwort verdeutlicht werden. Die Depletion DZ während der Prägungsphase naiver T-Zellen führte zu einem verfrühten Einsetzen klinischer Symptome und in der Folge zu einem fulminanteren Krankheitsverlauf mit erhöhter Mortalität. Diese Veränderung konnte durch die Abnahme in der Induzierung regulatorischer T-Zellen (Treg) erklärt werden, welche sich in Abhängigkeit zur CD80/86-Expression auf peripheren DZ darstellte. Die Depletion DZ in der Effektorphase führte hingegen zu einer positiven Beeinflussung der Krankheitsprogression, unter der es in einigen Individuen sogar zu einer Remission ursprünglich aufgetretender Paresen kam. Bei gleichzeitig unveränderter Zellpopulation regulatorischer wie auch proinflammatorischer T- Zellen konnte dieser mildere Krankheitsverlauf auf eine Reduktion in der Population DZ im ZNS und eine daraus resultierende verminderte Antigenpräsentation gegenüber proinflammatorischen TH17-Zellen zurückgeführt werden. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Vielfältigkeit in der Funktion dendritischer Zellen, während unterschiedlicher Stadien der Immunreaktion die T-Zell-Antwort divergent zu modulieren und damit die Immunreaktion maßgeblich zu beeinflussen.

Multiple Sclerosis (MS) is a heterogeneous, progressive autoimmune disease, which affects axonal and neuronal structures of the central nervous system (CNS). It occurs predominantly in young adults and is considered an important cause of persistent neurological deficits within this age group. The outbreak and development of MS as well as its correlating animal-model – experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) – are both associated with activated auto- reactive myelin-specific T-cells. The complex function of dendritic cells (DC) as highly effective antigen-presenting cells (APC) is illustrated by their ability to activate naive and differentiated T-cells, as well as to substantially modulate these cells in their functionality. Consequently, they affect the development of the ensuing immune reaction. This study investigates the apparent dichotomous capacity of DC to activate both tolerance-inducing regulatory T-cells, as well as pro-inflammatory Th17 cells during the various phases of the inflammatory process. The application of Diphtheria toxin in CD11c-DTR→CD57BL/6 bone marrow chimeras, based on a transgenic CD11c-DTR mouse-model, demonstrates the effect of precise DC depletion on the progression of EAE in vivo in correlation with the respective stage of the inflammatory process. The depletion of DC during the formative phase of naive T-cells resulted in a premature onset of clinical symptoms, in a more severe course of the disease and in increased mortality rates. This effect was proven to be caused by a markedly reduced induction of regulatory T-cells, in close correlation with CD80/86 expression on peripheral DC. A depletion of DC during the effector phase, however, had a positive influence on the disease’s progress, in some mice it even resulted in a remission of paralysis. A milder course of EAE and constant regulatory and pro- inflammatory T-cell populations were associated with reduced DC populations in the CNS, and subsequently decreased antigen presentation to pro-inflammatory TH17 cells. The results presented in this study will elucidate the capacity of DC to divergently modulate the T-cell response, and thus substantially influence different stages of the immune reaction.