Sequentielle Pharmakotherapie bei therapieresistenter Depression: Standardisierung oder Personalisierung?

Abstract

In den vorgestellten Studien wurden der Effekt algorithmusgestützter Depressionsbehandlung sowie unterschiedliche Ansätze zur individualisierten Anwendung von Therapiealgorithmen untersucht. Hierzu wurde das dreiphasige German Algorithm Project vorgestellt: GAP1 war eine offene Anwendungsbeobachtung zur Evaluierung von Wirksamkeit und Akzeptanz, GAP2 eine monozentrische randomisierte kontrollierte Studie und GAP3 eine im Rahmen des BMBF-geförderten Kompetenznetz Depression durchgeführte multizentrische randomisierte kontrollierte Studie. Es konnte erstmals an verschiedenen stationär behandelten Patientenstichproben gezeigt werden, dass ein hochstandardisierter stufenplanbasierter Therapiealgorithmus wirksam ist, jedoch in einem algorithmusnaiven Umfeld nur moderate Akzeptanz genießt und daher einer sorgfältigen Implementierung bedarf (GAP1). Im Vergleich zur üblichen Behandlung nach freier Arztentscheidung (Treatment As Usual, TAU) führt ein SSTR zu einer höheren Remissionswahrscheinlichkeit, einem überlegenen Therapieergebnis und zu Verbesserungen im Therapieprozess (weniger Strategiewechsel, weniger Polypharmazie) (GAP2). Im multizentrischen bundesweit durchgeführten Design konnte die höhere Remissionswahrscheinlichkeit unter SSTR repliziert werden, sowohl im Vergleich zu TAU als auch im Vergleich zu einem individualisierten computergestützten Dokumentations- und Expertensystem (CDES). Die Hälfte der Studienstichprobe waren Patienten mit ängstlicher Depression, ein Subtyp, der sich als negativer klinischer Responseprädiktor erweist, jedoch keine Interaktion mit der Wirksamkeit algorithmusgestützter Therapie zeigt. Ängstliche wie nicht- ängstliche Patienten profitieren gleichermaßen von einem hochstandardisierten Stufenplanalgorithmus, eine differenzielle Zuweisung zu SSTR aufgrund dieses klinschen Merkmals erscheint nicht sinnvoll. Für die Stufe der Lithiumaugmentation als hochgradig evidenzbasierte Eskalationsstrategie bei Non-Response auf eine Antidepressiva-Monotherapie konnten wir den -50T/C SNP des Glykogen-Synthase-Kinase 3beta (GSK3B) – Gens sowie den Längenpolymorphismus des Serotonintransportergens (5HTTLPR) als mögliche Responseprädiktoren identifizieren. Heterozygote und homozygote Träger des C-Allels am GSK3B -50T/C SNP sowie homozygote Träger des kurzen s- (short)-Allels des 5HTTLPR zeigen eine höhere Remissionswahrscheinlichkeit auf eine Lithiumaugmentation als die jeweils alternativen Genotypen. Solche Genotyp-basierten Responseprädiktoren können, sofern sie in Replikationsstudien validiert werden können, Ansätze für eine Personalisierung standardisierter Therapiealgorithmen darstellen. Dass Standardisierung durch Therapiealgorithmen eine effektive Methode zur Therapieoptimierung ist, konnte von uns und anderen Arbeitsgruppen mittlerweile für verschiedene Behandlungskonstellationen gezeigt werden. Personalisierte Therapieansätze stellen sich als sehr vielversprechende Möglichkeit zur Therapieoptimierung durch maßgeschneiderte Anpassung von Behandlungsstrategien und -taktiken dar. Wie auf der Basis Genotyp-basierter und anderer Responseprädiktoren und deren Kombination eine wirksame Synthese von Standardisierung und Individualisierung erreicht werden kann, wird Aufgabe zukünftiger Forschung sein.

The presented studies demonstrate the efficacy of algorithm-guided treatment of depression as well as different approaches to individualize the application of ALGO based on the multi-phasic German Algorithm Project (GAP). GAP1 was an open observational study to evaluate effectiveness and feasibility of ALGO. GAP2 was a randomized controlled monocenter study which compared ALGO with treatment as usual (TAU). GAP3 was a subsequent randomized controlled multicenter study within the German Research Network on Depression (Kompetenznetz Depression), funded by the German Federal Ministry of Education and Research. We could show the effectiveness of a diligent and highly standardized stepwise treatment regimen (SSTR) on different inpatient samples with depression. However, an algorithm-naïve setting is characterized by only moderate acceptance of an SSTR showing the importance of a systematic and careful implementation of such a treatment protocol. GAP2 showed the superior treatment outcomes and treatment process (less strategy switches, less polypharmacy) of an SSTR compared to TAU. GAP3 confirmed the findings for SSTR in a multicenter approach but not for an individually tailored algorithm based on a computerized documentation and expert system (CDES). Half of the GAP3 sample suffered from anxious depression which was shown to be a negative clinical response predictor but did not show an interaction with the effect of ALGO. Both anxious and non-anxious patients benefitted from an SSTR based treatment. Lithium augmentation is a treatment strategy for antidepressant- resistant depression based on the highest evidence grade in the major international depression treatment guidelines. On the GAP2 and GAP3 patient samples we showed for this strategy that the -50T/C SNP of the Glykogen- Synthase-Kinase 3beta (GSK3B) gene as well as the insertion/deletion polymorphism of the serotonin transporter gene (5HTTLPR) are possible response predictors. Heterozygous and homozygous carriers of the C-allele at the GSK3B -50T/C SNP as well as homozygous carriers of the short allele at 5HTTLPR were more likely to respond to lithium augmentation than the respective alternative genotypes. Such genotype-based response predictors, if confirmed, could serve as approaches for an indivualized tailored navigation through standardized treatment algorithms. We and other research groups have consistently shown that standardized treatment algorithms are effective means to optimize treatment of depression. Personalized treatment approaches based on genetic information and other biomarkers are promising to further optimize treatment algorithms by an individualization of treatment protocols, i.e. after an initial antidepressant treatment trial has failed. Future studies will show approaches for an optimal synthesis of standardization and individualization to minimize and overcome treatment-resistant depression.