Pathology and treatment of neuroinflammation: implications of ultrahigh field magnetic resonance methods

Abstract

Magnetic resonance imaging (MRI) remains one of the most essential clinical tools for the early detection, diagnosis, and therapeutic management of multiple sclerosis (MS). Until now it has been important to detect and assess neuroinflammatory disease as well as to assess the response to prescribed disease modifying treatments (DMT). The gold standard to detect new relapses and new inflammatory episodes in MS is the detection of contrast-enhanced lesions with gadolinium-based contrast agents. Concerns regarding potential long-term deposition of these agents in the brain are advocating a paradigm shift towards new contrast-free MRI methods and biomarkers. Ultrahigh field (UHF) strengths have been instrumental to increase the level of detail and spatial resolution in brain MR images of MS patients and hence to uncover novel markers such as the central vein sign that are relevant to the MS pathology. An observation that we made in MS patients as well as in its animal model, the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), is that brain ventricle size fluctuations play an important role early during the pathogenesis of the disease. Fluctuations in ventricle size appeared to follow the relapsing-remitting form of disease progression. In MS patients, we observed a high degree of cross-correlation between the timing of abnormal ventricle fluctuations and timing of changes in other clinical and MRI parameters. These cross-correlations seemed to be as strong as those achieved between contrast-enhanced MRI and the other parameters, indicating a similar level of diagnostic value between ventricle size and contrast-enhanced MRI in MS. MRI has also been instrumental to initiate treatment as early as possible in MS and to adjust treatment routines according to disease progression. Beyond this, MR methods may also be used to study the distribution of DMTs during pathology. Using MR spectroscopy (MRS) we recently detected teriflunomide in the brains of mice during EAE. Teriflunomide is used in relapsing-remitting MS patients as a DMT to prevent relapses. We used MRS to study teriflunomide levels during different disease stages of the EAE, compared MRS with an analytical method as reference and showed a correlation between both methods. Our results indicate that MRS could be used in the future to quantify drugs such as teriflunomide non-invasively in MS patients. Unfortunately, the significance of fluorine (19F) MRI to detect, follow and quantify DMTs in patients has not yet been sufficiently recognized nor has its need been appreciated, mostly because of its hurdles with respect to sensitivity barriers. While we used MRS to detect teriflunomide in the EAE in vivo, limits in signal sensitivity currently prohibit the detection of such drugs with MRI or single-voxel MRS. Novel methods and technologies that enhance sensitivity and signal-to-noise ratio (SNR) will be necessary to surmount this hurdle. Amongst the methods that we implement to increase SNR for 19F MRI, cryogenically cooled radio frequency (RF) coils significantly reduce thermal noise by the hardware, thereby increasing SNR by over an order of magnitude beyond that of a room temperature RF coil of similar size. While it is still debatable whether this technology can be used to improve SNR in the clinical setting, other methods of increasing SNR can certainly be valuable for implementation in the clinic. These include higher magnetic fields and methods to accelerate data acquisition such as compressed sensing. These will all be key to achieve the goal necessary to increase SNR and monitor drugs in vivo with MR methods. Future directions: Apart from increasing the sensitivity of the MR method, it will be necessary to focus on the signal source in the future while gauging MRI as a method to study the distribution of drug treatments. The design and synthesis of molecular labels and imaging probes will be an important domain in future MRI research. Incorporating MR reporter function to lead compounds should be a necessary added dimension when studying new compounds during drug discovery. Collaborations between academia and industry will be necessary to broaden this field of theranostics.

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist nach wie vor eines der wichtigsten klinischen Werkzeuge für die Früherkennung, Diagnose und das therapeutische Management der Multiplen Sklerose (MS). Bisher war sie wichtig, um neuroinflammatorische Erkrankungen zu erkennen und zu beurteilen sowie das Ansprechen auf verordnete krankheitsmodifizierende Behandlungen (im Englischen disease modifying treatments, DMT) zu beurteilen. Der Goldstandard zur Erkennung neuer Schübe und neuer entzündlicher Episoden bei MS ist der Nachweis von kontrastverstärkten Läsionen mit Gadolinium-basierten Kontrastmitteln. Bedenken hinsichtlich einer möglichen Langzeitanreicherung dieser Mittel im Gehirn und in anderen Organen sprechen für einen Paradigmenwechsel hin zu neuen kontrastmittelfreien MRT-Methoden und Biomarkern. Ultrahohe Magnetfeldstärken (UHF-MR) haben dazu beigetragen, den Detailgrad und die räumliche Auflösung in MR-Bildern des Gehirns von MS-Patienten zu erhöhen und damit neue Marker wie das Zentralvenenzeichen aufzudecken, die für die MS-Pathologie relevant sind. Eine Beobachtung, die wir sowohl bei MS-Patienten als auch im Tiermodell, der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE), machten zeigt, dass Schwankungen der Hirnventrikelgröße eine wichtige Rolle in der frühen Pathogenese der Krankheit spielen. Fluktuationen der Ventrikelgröße schienen der schubförmig-remittierenden Form des Krankheitsverlaufs zu folgen. Bei MS-Patienten beobachteten wir ein hohes Maß an Kreuzkorrelation zwischen dem Zeitpunkt der abnormalen Ventrikelfluktuationen und dem Zeitpunkt der Veränderungen anderer klinischer und MRT-Parameter. Diese Kreuzkorrelationen schienen ebenso stark zu sein wie die zwischen der kontrastverstärkten MRT und den anderen Parametern. Dieser Befund weist auf einen ähnlich hohen diagnostischen Wert zwischen der Ventrikelgröße und der kontrastverstärkten MRT bei MS hin. Die MRT hat sich auch als hilfreich erwiesen, um die Behandlung bei MS so früh wie möglich einzuleiten und die Behandlungsabläufe entsprechend dem Fortschreiten der Erkrankung anzupassen. Darüber hinaus können MR-Methoden auch eingesetzt werden, um die Verteilung von DMTs während der Pathologie zu untersuchen. Mit Hilfe der MR-Spektroskopie (MRS) haben wir kürzlich Teriflunomid in den Gehirnen von Mäusen im EAE Modell nachgewiesen. Teriflunomid wird bei schubförmig remittierenden MS-Patienten als DMT eingesetzt, um Schübe zu verhindern. Wir verwendeten MRS, um die Teriflunomid-Spiegel während verschiedener Krankheitsstadien der EAE zu untersuchen, verglichen MRS mit einer analytischen Methode als Referenz und zeigten eine Korrelation zwischen beiden Methoden. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass die MRS in Zukunft zur nicht-invasiven Quantifizierung von Medikamenten wie Teriflunomid bei MS-Patienten eingesetzt werden könnte. Leider ist die Bedeutung der Fluor-(19F)-MRT zum Nachweis, zur Verfolgung und zur Quantifizierung von DMTs bei Patienten noch nicht ausreichend erkannt. Dies vor allem wegen ihrer Barrieren in Bezug auf die Sensitivität. Während wir MRS verwendet haben, um Teriflunomid in der EAE in vivo nachzuweisen, verbieten die Grenzwerte der Signalempfindlichkeit derzeit den Nachweis solcher Medikamente mit MRI oder Einzel-Voxel-MRS. Neue Methoden und Technologien, die die Empfindlichkeit und das Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) verbessern, sind notwendig, um diese Hürde zu überwinden. Zu den Methoden, die wir zur Erhöhung des SNR für die 19F-MRT einsetzen, gehören kryogen gekühlte Hochfrequenzantennen (HF) als Detektoren, die das thermische Rauschen der Hardware deutlich reduzieren und damit das SNR um mehr als eine Größenordnung über das einer HF-Spule ähnlicher Größe bei Raumtemperatur erhöhen. Während es fraglich ist, ob diese Technologie zur Verbesserung des SNR in der klinischen Umgebung eingesetzt werden kann, können andere Methoden zur Erhöhung des SNR sicherlich wertvoll für die Implementierung in der Klinik sein. Dazu gehören höhere Magnetfelder und Methoden zur Beschleunigung der Datenerfassung wie Compressed Sensing. Diese werden alle entscheidend sein, um das essenzielle Ziel der Empfindlichkeitssteigerung zu erreichen und somit Medikamente in vivo mit MR-Methoden überwachen zu können. Zukünftige Richtungen: Neben der Erhöhung der Empfindlichkeit der MR-Methode wird es in Zukunft notwendig sein, sich auf die Signalquelle zu konzentrieren, während man die MRT als Methode zur Untersuchung der Verteilung von Medikamentenbehandlungen betrachtet. Das Design und die Synthese molekularer Marker und bildgebenden Sonden wird ein wichtiger Bereich in der zukünftigen MRT-Forschung darstellen. Die Einbindung der MR-Reporterfunktion in Leitverbindungen sollte eine notwendige zusätzliche Dimension bei der Untersuchung neuer Verbindungen während der Arzneimittelentwicklung sein. Kooperationen zwischen Wissenschaft und Industrie werden notwendig sein, um diesen Bereich der Theranostik zu erweitern.