Entwicklung der weißen Substanz des unreifen Kleinhins im Schädigungsmodell der Maus durch postnatale pro-inflammatorische Stimulation mit Interleukin-1β

Abstract

According to current research, children born prematurely often show subtle pathological changes in the cerebellum, which are associated with motor development disorders as well as lower intelligence quotients (IQ) and reduced linguistic abilities at school age. It is well known that the immature cerebellum is particularly vulnerable to external disruptive factors, but the exact causes and mechanisms of damage in premature infants remain to be elucidated. Inflammatory stimuli play a key role in brain damage in premature infants. For this study, a mouse model of perinatal neuroinflammation was used, in which a subclinical inflammation is simulated by administering the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β (IL-1β) in the first five days of life. This allows to examine acute as well as long-term consequences on brain development, proliferation and differentiation of cells and gene expression in the immature cerebellum. Immunohistochemical stainings revealed reductions in proliferating and maturing oli-godendroglia both during the inflammatory phase and after recovery. Western blots and immunohistochemistry showed corresponding deficits in myelin synthesis. The density and proliferative activity of ionized calcium-binding adapter molecule 1 posi-tive (Iba1+) microglia were significantly increased in the treatment group and persisted until day 45 of life. Activation of Bergmann glia was demonstrated by increased staining intensity of glial fibrillary acid protein (GFAP) and glutamine synthase (GS) in the Purkinje cell layer. These results show for the first time that perinatal systemic inflammation causes acute and long-term cerebellar white matter changes in a mouse model, which are potentially relevant for neurological consequences of preterm birth. Protective strategies in the care of preterm infants should include chronic cerebellar inflammation as an important therapeutic target in the future.

Nach aktuellem Forschungsstand zeigen ehemals frühgeborene Kinder häufig subtile pathologische Veränderungen des Kleinhirnes, die sowohl mit motorischen Entwicklungsstörungen als auch geringerem Intelligenzquotienten (IQ) und reduzierten sprachlichen Fähigkeiten im Schulalter einhergehen. Es ist bekannt, dass das unreife Kleinhirn besonders vulnerabel auf externe Störfaktoren reagiert, die genauen Ursachen und Mechanismen der Schädigung bei Frühgeborenen gilt es noch herauszufinden. Inflammatorische Stimuli spielen eine Schlüsselrolle bei Hirnschädigungen bei frühgeborenen Kindern. Für diese Arbeit wurde ein Mausmodell perinataler Neuroinflammation genutzt, in dem mittels Verabreichung des pro-inflammatorischen Zytokines Interleukin-1β (IL-1β) in den ersten fünf Lebenstagen eine subklinische Entzündung simuliert wird. Hiermit lassen sich akute als auch langfristige Folgen auf die Hirnentwicklung, die Proliferation und Differenzierung von Zellen und die Genexpression im unreifen Kleinhirn nachvollziehen. Mittels immunhistochemischer Färbungen konnten Reduktionen der proliferierenden und reifenden Oligodendroglia sowohl während der inflammatorischen Phase als auch nach Erholung festgestellt werden. Western-Blots und Immunhistochemie zeigten dementsprechende Defizite der Myelinsynthese. Die Dichte und proliferative Aktivität von ionisiertes-Calcium-bindendes-Adaptermolekül-1-positiven (Iba1+) Mikroglia war in der Versuchsgruppe signifikant erhöht und persistierte bis zum 45. Lebenstag. Die Aktivierung von Bergmann-Glia zeigte sich anhand einer erhöhten Färbeintensität von gliärem fibrillärem saurem Protein (glial fibrillary acid protein, GFAP) und Glutaminsynthase (GS) in der Purkinjezellschicht. Diese Ergebnisse zeigen erstmalig, dass perinatale systemische Inflammation im Mausmodell akute und langfristige zerebelläre Veränderungen der weißen Substanz verursacht, die potenziell relevant für neurologische Konsequenzen zu früher Geburt sind. Protektive Strategien in der Versorgung Frühgeborener sollten künftig chronische zerebelläre Inflammation als wichtiges Therapieziel beinhalten.