Langfristige Veränderungen in der Immunzellzusammensetzung nach Dünndarmtransplantation und deren Assoziation mit Abstoßungsreaktionen

Abstract

The intestine mediates a delicate balance between tolerogenic and inflammatory immune responses. The continuous pathogen encounter might also augment immune cell responses contributing to complications observed upon intestinal transplantation (ITx). We thus hypothesized that ITx patients show persistent signs of immune cell activation affecting both the adaptive an innate cell compartment. Information on the impact of intestinal grafts on immune cell composition, however, especially in the long-term is parse. We here assessed activated and differentiated adaptive and innate immune subsets according to time, previous experience of cellular or antibody-mediated rejections or type of transplant after ITx applying multi-parametric flow cytometry, gene expression, serum cytokine and chemokine profiling. ITx patients showed an increase in CD16 expressing monocytes and myeloid dendritic cells (DCs) compared to healthy controls. This was even detectable in patients who were transplanted more than 10 years ago. Also, conventional CD4+ and CD8+ T cells showed persistent signs of activation counterbalanced by increased activated CCR4+ regulatory T cells. Patients with previous cellular rejections had even higher proportions of CD16+ monocytes and DCs, whereas transplanting higher donor mass with multi-visceral grafts was associated with increased T cell activation. The persistent inflammation and innate immune cell activation might contribute to unsatisfactory results after ITx.

Der gastrointestinale Trakt sorgt für eine Balance zwischen Toleranz-vermittelnden und inflammatorischen Immunreaktionen. Der ständige Kontakt mit Pathogenen kann zusätzlich die Immunreaktionen verstärken und damit zu Komplikationen nach Dünndarmtransplantation (ITx) beitragen. Wir vermuten dementsprechend, dass ITx-Patienten in den verschiedenen Immunzellsubgruppen sowohl des angeborenen als auch des erworbenen Immunsystems dauerhafte Zeichen einer Immunzellaktivierung zeigen. Informationen über den Einfluss einer ITx auf die Immunzellzusammensetzung insbesondere in Bezug auf langfristige Veränderungen sind spärlich. Wir untersuchten aktivierte und differenzierte Subgruppen des angeborenen und erworbenen Immunsystems nach ITx im Bezug zur Zeit nach Transplantation, durchgemachte Episoden von zellulären oder Antikörper-vermittelten Abstoßungsreaktionen oder Art des Transplantats mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie, der Analyse der Genexpression sowie von Zytokinen und Chemokinen im Serum. ITx-Patienten zeigten dabei eine erhöhte Expression von CD16 exprimierenden Monozyten und myeloiden dendritischen Zellen (DCs) im Vergleich zu gesunden Kontrollprobanden. Dies war sogar bei Patienten, die vor mehr als 10 Jahren transplantiert wurden, nachweisbar. Weiterhin zeigten konventionelle CD4+ und CD8+ T-Zellen dauerhafte Zeichen einer Aktivierung, was durch gleichzeitig erhöhte CCR4+ regulatorische T-Zellen kompensiert wird. Patienten, die eine zelluläre Abstoßungsreaktion hatten, zeigten sogar noch höherer Anteile an CD16+ Monozyten und DCs, während nach Transplantation von größeren Mengen Spendergewebe im Zuge einer multiviszeralen Transplantation eine deutlich gesteigerte T-Zellaktivierung beobachtet werden konnte. Die dauerhafte Entzündung und die Aktivierung der angeborenen Immunzellen sind eventuell ein Grund für die schlechten Ergebnisse nach intestinaler Transplantation.