Phosphodiesterasen: Molekulare Regulation und therapeutisches Potential bei Lungenerkrankungen

Abstract

Unspezifische PDE-Inhibitoren werden seit langem bei Patienten mit Lungenerkrankungen eingesetzt, da sie eine direkte, relaxierende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Bronchien ausüben. In zahlreichen Zelltypen des Immunsystems entfalten Isoenzym-spezifische PDE-Inhibitoren zusätzlich antiinflammatorische Eigenschaften. Das Ziel dieser Arbeit bestand darin, die antiinflammatorischen Wirkungen von PDE Inhibitoren im Hinblick auf die pathophysiologischen Mechanismen beim Asthma bronchiale und der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) zu untersuchen und die Funktion der bisher kaum charakterisierten PDE2 zu klären. In humanen T-Lymphozyten konnten wir eine deutlich reduzierte Zellproliferation und Interleukin 2-Sekretion durch Hemmung der PDE3 bzw. PDE4 zeigen, in Atemwegsepithelzellen wurde die GM-CSF-Sekretion durch PDE-Hemmer (PDE3>PDE4) supprimiert. Erstmals konnte in T-Lymphozyten die PDE7 nachgewiesen werden. Die Hemmung der PDE2 reduzierte an isolierten Lungen die Ödembildung bei der bakteriell induzierten Lungenentzündung. Als pathogenetisch bedeutsamen Mechanismus konnten wir an humanen Endothelzellen unter Entzündungsbedingungen einen ausgeprägten Anstieg der PDE2-Expression identifizieren, welcher mit einer Destabilisierung der endothelialen Barrierefunktion einherging und damit erstmals die Regulation einer PDE durch TNF-alpha belegte. Weitere Arbeiten hatten zum Ziel, die pathophysiologische Rolle des Bakteriums Moraxella catarrhalis bei der COPD zu untersuchen und die antiinflammatorischen Eigenschaften einer Anti- Immunglobulin E-Therapie beim allergischen Asthma bronchiale zu charakterisieren. Hierbei konnten wir die Aktivierung der Atemwegsepithelzellen durch Moraxella catarrhalis bis hin zu epigenetischen Veränderungen belegen und die antiinflammatorische Wirkung der Anti-IgE- Therapie auf T-Lymphozyten zeigen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass PDE-Inhibitoren für die Therapie von Lungenerkrankungen ein relevantes therapeutisches Potential erkennen lassen, welches über die bekannten, antiobstruktiven Eigenschaften hinausreicht.

Non-specific phosphodiesterase (PDE) inhibitors are frequently prescribed for patients with obstructive lung disease as they induce relaxation of airway smooth muscle cells. In addition, PDE inhibitors exhibit anti-inflammatory effects on various immune cells. The aim of this work was to investigate the anti-inflammatory effects of PDE inhibitors on obstructive lung disease such as asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and to characterise PDE2 function. In human T-lymphocytes proliferation and interleukin-2 secretion was inhibited by PDE3 and PDE4 inhibition. In airway epithelial cells GM-CSF secretion was reduced in the presence of PDE3 or PDE4 inhibitors. With respect to PDE2 function we found a significant reduction of lung edema formation in isolated mice lungs treated with a PDE2 inhibitor. We also observed an increase in PDE2 expression in lungs from mice infected with Streptococcus pneumoniae whereas expression of PDE isoenzymes other than PDE2 did not change. Using endothelial cells in culture it was shown, that TNF- alpha increased PDE2 activity leading to increased endothelial permeability. Taken together these findings underline the prominent role of PDE2 for the maintenance of endothelial barrier function and the anti-inflammatory potential of PDE3 and PDE4 inhibition in obstructive lung disease.