Expression der Zellzyklusregulatorgene Cyclin A, Cyclin B1, p16 und cdk2 beim Ovarialkarzinom

Abstract

Weltweit ist das Ovarialkarzinom der sechsthäufigste maligne Tumor der Frau und in westlichen Industrieländern führende Todesursache bei Genitalmalignomen. Eine Diagnose erfolgt wegen fehlender Frühsymptome und Screeningmöglichkeiten im späten Stadium. Die Langzeitprognose ist schlecht. In dieser Arbeit soll ermittelt werden, ob die Überexpression von Cyclin A, Cyclin B1, p16 und cdk2 beim Ovarialkarzinom im Zusammenhang mit den Prognosefaktoren Histologie, Grading, Stadium und Tumorrest steht und Einfluss auf Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben hat. Im Kollektiv kann der Einfluss klinischer Prognosefaktoren auf das Überleben nachgewiesen werden. Seröse Karzinome zeigen schlechtere Überlebensraten als endometrioide und ein signifikant schlechteres rezidivfreies Überleben. Mäßige und schlechte Differenzierung ist mit kürzerem Gesamtüberleben und kürzerem rezidivfreiem Überleben assoziiert. Ein niedriges FIGO-Stadium lässt sich statistisch hoch signifikant als günstiger Prognosefaktor bestätigen. Bei der pTNM- Klassifikation hat sich ein niedriges Stadium als günstiger Prognosefaktor gezeigt. Eine Verkürzung des rezidivfreien Überleben lässt sich bei Lymphknotenbefall statistisch signifikant nachweisen. Liegen bei Diagnosestellung Fernmetastasen vor, verkürzt sich das rezidivfreie Überleben. Hat die Tumorausbreitung eine R0-Resektion erlaubt, ist die Überlebenswahrscheinlichkeit höher. Patientinnen unter 50 Jahre hatten eine höhere Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit als über 50 jährige. Cyclin A ist als Onkogen entscheidend für die Progression des Zellzyklus und die Zellteilung. Eine Überexpression des Proteins führt zur unkontrollierten Wachstumssteigerung und muss als prognostisch ungünstig angesehen werden. Eine Assoziation mit bekannten ungünstigen Prognosefaktoren lässt sich belegen. Eine Cyclin A Überexpression wird signifikant häufiger bei G3 Tumoren und inkomplett entfernten Tumoren nachgewiesen. In der Überlebensstudie weisen G3-Tumoren mit Cyclin A Überexpression sowohl ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben als auch ein grenzwertig signifikant schlechteres rezidivfreies Überleben auf. Cyclin B1 stellt im Zellzyklus den Übergang von der G2- in die M-Phase sicher. Die negativ prognostische Bedeutung des Onkogens Cyclin B1 kann nicht bewiesen werden. P16 hat die Funktion den Zellzyklus in der G1-Phase zu unterbrechen. So wird das unregulierte Wachstum von malignen Zellen gestoppt. Eine Überexpression wird als prognostisch günstig angesehen. Eine Assoziation mit bekannten Prognosefaktoren kann gezeigt werden. Eine p16 Überexpression ist mit metastasenfreien Lymphknoten assoziiert. In der Überlebensstudie liegt bei bekannter p16 Überexpression die rezidivfreie 5-JÜR bei den endometrioiden Tumoren, in der Gruppe der G3-Tumoren und im Stadium pT1 höher als bei den jeweiligen Tumoren ohne p16 Überexpression. Eine statistisch signifikante Korrelation von höherer Gesamtüberlebenszeit und p16 Überexpression kann bei den Tumoren im FIGO- Stadium II nachgewiesen werden. Cdk2 stimuliert den Zellzyklus. Es agiert als Onkogen. Ein Zusammenhang zwischen einer cdk-Überexpression und ungünstigen Prognosefaktoren kann nicht belegt werden. In der Überlebensstudie kann eine Assoziation zwischen cdk2-Überexpression und schlechterer rezidivfreier Überlebenszeit im Stadium FIGO II nachgewiesen werden. Auch der Zusammenhang zwischen cdk2-Überexpression und Lymphknotenmetastasierung kann in der Überlebensanalyse aufgezeigt werden.

Ovarian cancer is the 6th most common malignant tumor among women and the leading cause of death due to genital malignancies in the western hemisphere. As early symptoms are lacking and screening is not available the diagnose is usually found in advanced stages of the disease. This paper aims to determine whether overexpression of Cyclin A, Cyclin B1, p16 and cdk2 in ovarian cancer is in conjunction with the prognosis factors histology, grading, tumor stage and tumor remains and has an influence on overall survival and relapse-free survival. In the present collective the influence of clinical prognosis factors on the survival rate could be demonstrated. Serous carcinomas have a more unfavorable prognosis than endometrial carcinomas and a significantly inferior relapse-free survival rate. Moderate and poor differentiation of the tumor is associated with inferior overall survival and relapse-free survival. A low FIGO-stage was highly significantly confirmed as a favorable prognosis factor. A low pTNM classification was also demonstrated to be a favorable prognosis factor. In the case of nodal disease a reduction of relapse free survival can be verified statistically. If distant metastases are present at the time of diagnosis, the relapse-free survival is shortened. R0-resection is associated with higher probability of survival. Patients under the age of 50 have a higher overall probability of survival than patients over the age of 50. As an oncogene cyclin A is crucial to the progression of the cell cycle and cell division. Overexpression of the protein leads to an uncontrolled growth and must be regarded as unfavorable in terms of prognosis. The association to unfavorable prognosis factors could be demonstrated. Overexpression of Cyclin A has been show to be significantly more frequent in G3 tumors and R1 situations. In the survival study G3 tumors with overexpression of Cyclin A were associated with significant inferior overall survival and marginally reduced relapse-free survival. In the cell cycle Cyclin B1 facilitates the transfer from the G2-phase to the M-phase. A negative impact on the prognosis due to the onogene Cyclin B1 could not be demonstrated. P16 interrupts the cell cycle in the G1 Phase. Thereby uncontrolled growth of malign cells is prevented. An overexpression is considered to be favorable- The association to known prognosis factors could be demonstrated. An overexpression of p16 is associated with metastases free lymph nodes. In the survival study the tumors with p16 overexpression showed a higher relapse-free 5-year-survival-rate when they were endometrioid, G3 tumors or in stadium pT1 than the tumors without p16 overexpression. A statistically significant correlation of higher probability of survival and overexpression of p16 could be demonstrated in tumors in FIGO-stage II. Cdk2 stumulates the cell cycle and acts as an oncogene. A correlation between Cdk- overexpression and unfavorable prognosis factors could not be verified. The survival study demonstrated an association between CDK2-overexpression an inferior relapse-free survival in FIGO-stage II. The correlation of cdk2-overexpression and nodal disease could also be demonstrated.