dc.contributor.author
Matzmohr, Nadine
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:07:49Z
dc.date.available
2010-08-12T07:46:22.210Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3417
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7617
dc.description.abstract
TH1-Zellen können neben dem pro-inflammatorischen Zytokin IFN-auch das
immunsuppressive Zytokin IL-10 exprimieren. Die auf diese Weise erzielte
Selbstlimitierung von TH1-Immunantworten ist für den Organismus, wie bereits
in Krankheitsmodellen wie Leishmaniose oder Toxoplasmose beschrieben, von
entscheidender Bedeutung. Dennoch ist die Regulation dieser IL-10 Produktion
in TH1-Zellen bisher nur unzureichend verstanden. In Vorarbeiten der
Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass der Notch-Signalweg eine
grundlegende Rolle in der Regulation der IL-10 Produktion von TH1-Zellen
spielt. In der vorliegenden Arbeit wurde dieser in vitro beschriebene
Mechanismus der Notch-vermittelten IL-10 Induktion nun in vivo näher
untersucht. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass der Notch-Signalweg auch in
vivo eine entscheidende Rolle in der Regulation der Selbstlimitierung pro-
inflammatorischer T-Zell-Antworten durch die Induktion von IL-10 in TH1-Zellen
darstellt. Eine Immunisierung mit Ovalbumin und dem TLR-Liganden CpG führte zu
einer starken IL-10 Induktion in TH1-Zellen, die durch eine pharmakologische
Blockade des Notch-Signalweges in vivo nahezu vollständig aufzuheben ist. Bei
der Untersuchung der an der IL-10 Induktion beteiligten Notch-Liganden stellte
sich heraus, dass insbesondere die Aktivierung von Notch durch den Liganden
Delta-like 4 zur Expression des immunsuppressiven Zytokins IL-10 in TH1-Zellen
führt. Daher wurde im Folgenden untersucht, welche APZ den Liganden Delta-like
4 exprimieren und so maßgeblich an der IL-10 Induktion in vivo beteiligt sein
könnten. Hierbei zeigte sich, dass exklusiv die plasmazytoiden dendritischen
Zellen den Liganden Delta-like 4 ex vivo in großen Mengen exprimieren und die
Expression des IL-10 induzierenden Notch-Liganden Dll-4 auf pDZ durch die
Stimulation mit dem TLR-Liganden CpG noch verstärkt wird. Interessanterweise
zeigten weitergehende Untersuchungen, dass insbesondere pDZ im Vergleich zu
anderen APZ Populationen sehr effiziente Induktoren von IL-10 in TH1-Zellen
sind und diese IL-10 Induktion sowohl in vitro als auch in vitro abhängig von
einer Aktivierung des Notch-Signalweges ist. Die vorliegende Arbeit beschreibt
daher einen Mechanismus, mithilfe dessen pDZ über die Delta-like 4 vermittelte
Aktivierung des Notch-Signalweges TH1-Immunantworten regulieren können, in dem
sie zusätzlich zur Expression des pro-inflammatorischen Zytokins IFN-eine
Expression des suppressiven Zytokins IL-10 TH1-Zellen induzieren. Der hier
beschriebene Mechanismus ist auch therapeutisch durchaus interessant, bietet
er doch die Möglichkeit in Autoimmunerkrankungen, die durch pro-
inflammatorische TH1-Zellen vermittelt werden, durch eine gezielte Aktivierung
von Notch, die IL-10 Produktion pathogener autoreaktiver TH1-Zellen zu stärken
und damit ihr pro-inflammatorisches Potential zu vermindern. Dies könnte zum
einen durch eine Stimulation von Notch mit Antikörpern oder einem rekombinant
hergestellten Notch-Liganden Dll-4 geschehen, oder aber auch über eine
Stimulation mit Dll-4 exprimierenden pDZ. In anderen Fällen könnte in
chronischen Infektionen oder auch in der Tumorbekämpfung, in der eine
Expression des Zytokins IL-10 unerwünscht ist, da es die Immunreaktion
supprimiert, durch eine gezielte Blockade der Notch/Dll-4 Interaktion die
IL-10 Produktion begrenzt werden und so eine wirksame Immunreaktion ermöglicht
werden
de
dc.description.abstract
Pro-inflammatory TH1 cells can produce large amounts of the immunosuppressive
cytokine IL-10. This may reflect a regulatory mechanism that seems to be
essential for the selflimitation of inflammatory T cell responses as it has
been shown in disease models such as leishmaniosis or toxoplasmosis. In our
group we could recently show that the Notch signalling pathway is a main
regulator of IL-10 production by TH1 cells. In the present work, the mechanism
of the Notch-mediated IL-10 induction has been further investigated in vivo.
The results of the present thesis demonstrate that the Notch signalling
pathway also plays a prominent role in the regulation of the self limitation
of inflammatory T cell responses by the induction of IL-10 in TH1 cells in
vivo. IL-10 induction in TH1 cells could be induced by an immunisation with
Ovalbumin and Toll-like receptor 9 ligand CpG in vivo and was strongly reduced
by pharmacological inhibition of Notch signalling. The contribution of the
individual Notch ligands for IL-10 induction in TH1 cells in vivo was further
investigated by the application of Notch ligand blocking antibodies and the
given results clearly suggest that IL-10 induction in vivo is dependent on the
Notch ligand Delta-like 4 (Dll-4). Hence, it was examined which subset of
antigen presenting cells (APC) expresses the Notch ligand Dll-4 and could
therefore be involved in the IL-10 induction in vivo. Interestingly, the
expression of Dll-4 was found to be largely restricted to the APC subset of
plasmacytoid dendritic cells (pDC) and was selectively acquired upon
stimulation with Toll-like receptor 9 ligand CpG in vitro and in vivo.
Furthermore, pDC, compared to other APC subsets, were most efficient in
inducing IL-10 production by TH1 cells both in vitro and in vivo in a
Dll-4/Notch dependent manner. The present thesis describes a mechanism by
which pDC can regulate an immune response by inducing IL-10 production by TH1
cells. The given data contribute to a better understanding of the self
limitation of inflammatory T cell responses and has implications for future
therapeutic interventions for TH1 driven autoimmune diseases. This can be done
by strengthening the IL-10 production of potentially autoreactive TH1 cells by
activation of Notch either by stimulation with Notch antibodies or recombinant
Dll-4 or a vaccination with Dll-4 expressing pDC. On the other hand one could
block Notch/Dll-4 interactions in chronic infections or in tumor models where
IL-10 expression is undesirable, to enable an appropriate immune response.
en
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
immune response
dc.subject
interleukin 10
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::630 Landwirtschaft::630 Landwirtschaft und verwandte Bereiche
dc.title
Die Rolle des Notch-Signalweges für die Modulation inflammatorischer T-Zell-
Reaktionen
dc.contributor.firstReferee
Priv.-Doz. Dr.rer.nat. Michael Veit
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr.rer.nat. Andreas Radbruch
dc.contributor.furtherReferee
Prof. Dr.med.vet. Klaus Osterrieder
dc.date.accepted
2010-06-11
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000018746-3
dc.title.translated
Role of the notch signalling pathway for the modulation of inflammatory T cell
responses
en
refubium.affiliation
Veterinärmedizin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000018746
refubium.note.author
Mensch und Buch Verlag
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000008113
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access