dc.contributor.author
Theis, Anne-Kathrin
dc.date.accessioned
2018-06-07T17:06:20Z
dc.date.available
2016-11-17T09:34:27.218Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3411
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7611
dc.description.abstract
Dendritic spines are membraneous protrusions that receive the majority of
excitatory synaptic input [1, 2]. They are also exposed to action potentials
propagating back into the dendritic tree which transmit information about the
neuronal output [3, 4]. The change of membrane voltage induced by
backpropagating action potentials (bAPs) causes the opening of voltage-gated
calcium channels (VGCCs) in dendrites and spines [3-5]. Here, we show that
bAP-mediated calcium transients can serve as memory for suprathreshold
neuronal acitvity in individual spines. However, opening of VGCCs alone was
not sufficient for the activity-dependent enhancement of bAP-calcium
transients we observed. Combining electrophysiology, two-photon calcium
imaging and pharmacology, we show that antidromic propagation of action
potentials also causes activation of ryanodine receptor (RyR)-induced calcium
release. The RyR is a large intracellular ion channel complex located on the
endoplasmic reticulum [6,7]. Channel opening and subsequent release of calcium
from the intracellular stores is activated by increased intracellular calcium
concentrations and is termed calcium-induced calcium release [8-11].
Increasing the intracellular calcium buffering capacity or blocking of RyR-
induced calcium release from intracellular stores prevented activity-dependent
plasticity of the calcium transient. Pharmacological experiments and modelling
further indicated that activation of the RyR causes a rise of the
intracellular calcium concentration in a specific nanodomain around the
receptor. In this nanodomain, calcium reaches a concentration larger than the
average calcium concentration in the spine mediated by VGCCs. This
compartmentalized increase of calcium suggests the existence of a
macromolecular signalling complex consisting of the RyR and the effectors of
its downstream cascade. We further found that once the enhancement of bAP-
calcium transients is induced by RyR activation, calcium release from
intracellular stores does not play a significant role in the expression of
bAP-calcium transient enhancement: Pharmacological interference with store
calcium release after induction had no effect on the enhanced bAP-calcium
transients. The RyR activation is thus important for induction, but not
expression, of the enhancement of bAP-calcium transients. The activation of
RyR-induced calcium release and the consecutive enhancement of bAP-calcium
transients appeared to be spine-specific and independent of transients in the
adjacent dendritic segment. Additionally, RyR-induced calcium release in
neighboring spines was activated independently of one other. Calcium release
from intracellular stores thus has a possible role in neuronal signal
processing. With the formation of a calcium nanodomain around the RyR,
intracellular stores are involved in the initiation of a plastic process that
is involved in the spine-specific storage of information about the global
neuronal activity level.
de
dc.description.abstract
Die meisten erregenden Synapsen befinden sich auf den sogenannten
Dornfortsätzen, kleinen Vorstülpungen der neuronalen Membran [1, 2]. Neben den
synaptischen Eingängen erhalten diese Dornfortsätze auch Informationen über
überschwellige neuronale Aktivität am Zellkörper. Die Grundlage hierfür sind
rückläufige Aktionspotentiale, die Spannungsänderungen im Dendritenbaum
verursachen [3, 4]. So werden spannungsgesteuerte Kalziumkanäle in den
Dendriten und Dornfortsätzen geöffnet [3-5]. Mit der vorliegenden Untersuchung
zeigen wir, dass diese Kalziumantworten in den Dornfortsätzen als
Informationsspeicher dienen können. Allerdings konnten wir auch beobachteten,
dass nur das Öffnen von spannungsgesteuerten Kalziumkanälen für die
Informationsspeicherung in Form einer aktivitätsabhängigen Vergrößerung der
Kalziumantwort in den Dornfortsätzen nicht ausreicht. Elektrophysiologische
Messungen, Zwei-Photonen-Kalzium-Mikroskopie und pharmakologische Experimente
haben ergeben, dass zusätzlich Kalzium aus den intrazellulären Speichern
freigesetzt wird, wenn ein antidromes Aktionspotential den Dornfortsatz
erreicht. Hierfür ist eine Aktivierung des Ryanodinrezeptors notwendig. Der
Ryanodinrezeptor ist ein intrazellulärer Ionenkanalkomplex, der sich auf dem
Endoplasmatischen Retikulum befindet [6, 7]. Er wird durch eine erhöhte
intrazelluläre Kalziumkonzentration aktiviert und sorgt für die Freisetzung
von Kalziumionen aus den intrazellulären Speichern [8-11]. Eine erhöhte
intrazelluläre Pufferkapazität für Kalzium oder das Blockieren der
Ryanodinrezeptor-bedingten Kalziumfreisetzung verhindert die
aktivitätsabhängige Plastiziät der Kalziumantwort. Desweiteren konnten wir mit
pharmakologischen Experimenten und Modellierung zeigen, dass die Aktivierung
des Ryanodinrezeptors einen gezielten Anstieg der Kalziumkonzentration in
einer Nanodomäne rund um den Rezeptor verursacht. Die Kalziumkonzentration in
dieser Nanodomäne ist höher als die durchschnittliche Konzentration, die in
den Dornfortsätzen durch spannungsgesteuerte Kalziumkanäle erreicht wird.
Dieser räumlich begrenzte Anstieg der Kalziumkonzentration weist auf einen
makromolekularen Signalübertragungskomplex bestehend aus dem Ryanodinrezeptor
und Molekülen für die nachgeschaltete Signalkaskade hin. Wurde die
Vergrößerung der Kalziumantwort erst einmal hervorgerufen, spielt die
Kalziumfreisetzung aus intrazellulären Speichern allerdings keine signifikante
Rolle mehr. Dies konnten wir zeigen, indem wir die Kalziumfreisetzung aus
intrazellulären Speichern pharmakologisch gehemmt haben, nachdem die
Vergrößerung der Kalziumantwort schon initiiert wurde. Die Aktivierung des
Ryanodinrezeptors ist folglich wichtig für die Initiierung, nicht aber für das
Instandhalten der Vergrößerung der Kalziumantwort. Die Aktivierung der
Ryanodinrezeptor-bedingten Kalziumfreisetzung und die darauffolgende
Vergrößerung der Kalziumantwort findet ausschließlich in den Dornfortsätzen
statt und wird nicht durch die Kalziumantwort im benachbarten dendritischen
Segment beeinflusst. Desweiteren scheint der Prozess unabhängig von der
Aktivierung der Ryanodinrezeptor-bedingten Kalziumfreisetzung in benachbarten
Dornfortsätzen zu sein. Die Freisetzung von Kalzium aus intrazellulären
Speichern hat folglich eine Rolle bei der neuronalen Signalverarbeitung. Mit
der Etablierung einer Kalziumnanodomäne rund um den Ryanodinrezeptor sind
intrazelluläre Speicher an der Initiierung eines plastischen Prozesses
beteiligt, der zur Speicherung von Informationen über das Aktivitätsniveau des
Neurons beiträgt.
de
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
ryanodine receptor
dc.subject
calcium signaling
dc.subject
backpropagating action potential
dc.subject
dendritic spines
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Ryanodine receptor activation induces long-term plasticity of spine calcium
dynamics
dc.contributor.contact
anne-kathrin.theis@charite.de
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2016-12-09
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000103047-7
dc.title.translated
Ryanodinrezeptoraktivierung induziert Langzeitplastizität von Kalziumsignalen
in Dornfortsätzen
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000103047
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000020028
dcterms.accessRights.dnb
free
dcterms.accessRights.openaire
open access