Das Methylierungsmuster p53 abhängiger Tumorsuppressorgene in urologischen Tumorerkrankungen: Prognostische und therapeutische Aspekte

Abstract

Die in dieser Habilitationsschrift vorgelegten Arbeiten beschreiben die Möglichkeiten, welche sich durch die quantitative Detektion epigenetischer Veränderungen (DNA Methylierung) in ausgewählten urologischen Tumorerkrankungen ergeben. Die beobachteten Methylierungsmuster zeigen sich nicht nur überwiegend in tumorös veränderten Zellen, sondern scheinen auch in Zusammenhang mit einem fortgeschrittenen Tumorstadium oder Tumoren mit aggressivem Wachstumsmuster zu stehen. In den Untersuchungen zeigten sich für eine Gruppe ausgewählter Zielgene des Tumorsuppressorgens p53 unterschiedliche Methylierungsmuster. Während im Urothelkarzinom der Harnblase die Methylierung der Gene APAF-1, DAPK-1 und IGFBP-3 als ungünstiger Prognosefaktor anzusehen ist, gilt dies im Nierenzellkarzinom für die beiden Gene APAF-1 und DAPK-1. Auch im seminomatösen oder nichtseminomatösen Keimzelltumor ist die Methylierung letztgenannter Gene häufig, während die Promotormethylierung des IGFBP-3 Gens selten nachzuweisen ist. Andere untersuchte p53 Zielgene, wie das PML Gen oder das CASP-8 Gen sind in urogenitalen Tumoren selten methyliert. Je nach Tumortyp zeigen sich somit unterschiedliche Methylierungsmuster spezifischer Gene, wobei Genen wie dem APAF-1 oder DAPK-1 Gen aufgrund der Häufigkeit ihrer epigenetischen Veränderung eine besondere Rolle zukommt. Anhand der Quantifizierung der Promotormethylierung dieser Gene besteht die Möglichkeit der Risikostratifizierung, wie in den Patientengruppen mit Tumoren der Harnblase und der Niere gezeigt werden konnte. Die DNA Demethylierung und somit potentielle Reaktivierung des APAF-1 und DAPK-1 Gens konnte durch in vitro Studien in ausgewählten Tumorzellinien der Blase und der Niere gezeigt werden. Die verwendeten demethylierenden Substanzen 5-Aza-Deoxycytidine oder Zebularine führten zu einer deutlichen Wachtumsverzögerung der Tumorzellen und besitzen das Potential effektiv den Progress oder das Rezidiv einer Tumorerkrankung zu verhindern.

The data presented describe the application of quantitative detection of epigenetic alterations (DNA methylation) in selected urogenital tumors. The DNA methylation pattern are specifically seen in tumorous tissue and are related to tumor stage or a more aggressive biological behavior. In urothelial carcinoma, methylation of the p53 target genes APAF-1, DAPK-1 and IGFBP-3 seems to be an independent prognostic risk factor for tumor recurrence. In renal cell carcinoma this is the case for the genes APAF-1 and DAPK-1. In seminomatous or nonseminomatous germ cell tumors methylation of APAF-1 and DAPK-1 also seems to be a common event. Quantitative analysis of specific genes allows risk stratification as we could show in patients with urothelial carcinoma and renal cell carcinoma. DNA demethylation and thus hypothetically reactivation of methylated tumor suppressor genes could be demonstrated in urothelial and renal cell carcinoma cell lines. The agents 5-Aza-deoxycytidine and Zebularine induced tomur cell growth retardation and may have the potential to inhibit tumor cell growth or prevent tumor recurrence.