Ionenkanalmodulation durch Interferon in Layer V Pyramidenneuronen des somatosensorischen Cortex: Mechanismen und funktionelle Konsequenz

Abstract

Sich krank zu fühlen ist ein mentaler Vorgang. Die dabei auftretenden Symptome (Müdigkeit, Benommenheit, Appetitlosigkeit, Unaufmerksamkeit, allgemeines Unlustgefühl, . . . ) werden als Anpassung an die Erfordernisse des kranken Organismus aufgefasst (sickness behaviour). Die Ausbildung dieser Symptome setzt eine Kommunikation des Immunsystems mit dem Nervensystem voraus. Hierbei spielen Cytokine, wie bisher für die Klasse der Interleukine gezeigt, eine bedeutende Rolle. Auch die Applikation von Interferon im Zuge medizinischer Behandlungen (z.B. von Multipler Sklerose, Hepatitis C) führt zu grippeähnlichen neuronalen Symptomen. Des Weiteren reagieren Neurone auf eine direkte Gabe von Interferon mit einer erhöhten Erregbarkeit. Darauf basiert die zentrale Hypothese dieses Projektes: Interferon wirkt als Modulator neuronaler Ionenkanäle. Die Erregbarkeit von Neuronen wird unter anderem durch die Charakteristik des hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated cation (HCN) Kanals bestimmt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sowohl Typ I Interferone (IFN-alpha und IFN-beta) als auch das Typ II Interferon (IFN-gamma) eine Reduktion und Verlangsamung des durch diesen Kanal vermittelten Stromes, Ih, in corticalen, somatosensorischen Layer V Pyramidenneuronen bewirken. Diese Modulation erfolgt auch ohne gliale Umgebung und ist abhängig von einem intakten Interferonsignalweg im Neuron. Ih spielt eine entscheidende Rolle bei der dendritischen Verarbeitung eintreffender Signale,u.a. durch die Beeinflussung des Frequenzverhaltens des Neurons. Die Applikation von Interferon bewirkt eine signifikante Änderung dieser Charakteristik. Bisherige Untersuchungen zeigten eine Beeinflussung des neuronalen Feuerverhaltens durch Interferon. Dies kann in einer in silico Simulation eines Layer V Neurons nur dann reproduziert werden, wenn über die Ih Verminderung hinausgehende Kanalmodulationen (an mehreren Kalium- und Natriumkanälen) postuliert werden. In vitro Messungen am Kaliumstrom Im bestätigen diese Hypothese. Diese Studie zeigt, dass Interferon neben der klassischen, langsamen, antiviralen Cytokinwirkung auch als akuter Neuromodulator mehrerer Ionenkanäle fungiert. Dabei erfolgt eine gerichtete Verschiebung des neuronalen Zustandes: nach Interferon Applikation erhöht sich die Feuerrate, das Neuron beginnt bereits bei kleineren Strominjektionen zu feuern und reagiert sensitiver auf Eingangsströme mit niedrigerer Frequenz. Das Zusammenspiel der Kanalmodulationen hin zu einem Zustand höherer Erregbarkeit spricht gegen ein evolutionäres Epiphänomen durch die zufällige Überschneidung der antiviralen und Ionenkanal - Signalwege. Hingegen könnte die Neuromodulation durch Interferone eine der zellulären Grundlagen des sickness behaviour bilden.

To feel sick is a mental process. The symptoms (fatigue, drowsiness, anorexia, impaired attention, ...) are considered as adaptations of the organism to overcome infections. The development of these symptoms requires the possibility of the immune system to communicate with the nervous system. Cytokines play an important part in this communication, which has been shown extensively for interleukins. Also the application of interferon during medical treatment (e.g. multiple sclerosis, Hepatitis C) leads to flu-like symptoms. On the cellular level, neurons respond to interferon with an increased excitability. Based on this, the central hypothesis of this study states the following: interferon acts as a modulator of neuronal ion channels. The hyperpolarization-activated, cyclic nucleotide-gated cation (HCN) channel codetermines neuronal excitability. The results of this study show that both, type I interferons (IFN-alpha and IFN-beta) and type II interferon (IFN-gamma) reduce and slow down the current mediated by these channels (Ih) in layer V pyramidal neurons of the somatosensory cortex. The modulation does not depend on the glial environment, but on the functioning of the interferon signal pathway within neurons. Ih plays an important role at the dendritic computation, among others by influencing the frequency behaviour of neurons. The application of interferon causes a significant change of this characteristic. Previous investigation showed an influence of interferon on the neuronal firing behaviour. In an in silico simulation of a layer V neuron, this result could only be reproduced by multiple ion channel modulations (HCN as well as potassium and sodium channels). One of the postulated modulations (on the potassium current Im) could already be verified in vitro. Classically, interferons were considered as slow acting, antiviral molecules. This survey shows, that in addition they also act as acute neuromodulators of various ion channels. Hereby an oriented shift of the neuronal state takes place: the application of interferon increases the firing rate gain, the neuron starts to fire at lower input currents and reacts stronger to incoming signals with lower frequencies. The interaction of all modulations to generate a state of higher excitability counts against an evolutionary epiphenomenon arising from coincidental overlapping of the antiviral and ion channel modulation signal pathways. In contrast, the neuromodulation by interferon may provide one cellular basis underlying the devolopment of sickness behaviour.