Der Einfluss des Antiangiogenetikums Taurolidin auf das Wachstum des Osteosarkoms: ein Mausmodell

Abstract

Hintergrund: Das Osteosarkom ist die häufigste maligne Entität des Knochens im Kinder- und jungen Erwachsenenalter. Die Fünfjahresüberlebensrate konnte mit Einführung der neoadjuvanten und adjuvanten Chemotherapie ergänzend zur operativen Therapie von ursprünglich 20% auf bis zu 70% verbessert werden. Jedoch sind weitere Therapieoptimierungen darüber hinaus kaum vorhanden. Insbesondere ist gerade die Versorgung disseminierter und rezidivierter Befunde ernüchternd, sodass neue Therapieoptionen erforderlich sind. Taurolidin, ein Derivat der Aminosäure Taurin, scheint aufgrund seiner antiadhärenten, antineoplastischen und antiangiogenetischen Eigenschaften einerseits und seines geringen Nebenwirkungsspektrums andererseits vielversprechend für den Einsatz in der experimentellen Tumortherapie zu sein. Material und Methodik: Verwendet wurden 60 Balb/c Mäuse, denen 2,5x105 Osteosarkomzellen der Linie K7M2 intramuskulär sowie intraperitoneal appliziert wurden. Die Therapie wurde unmittelbar nach Tumorzellimplantation begonnen und für eine Woche fortgesetzt. Die Versuchstiere wurden zu gleichen Teilen in einen intravenösen und einen intraperitonealen Therapiearm eingeteilt. Innerhalb des jeweiligen Therapiearms erfolgte die Therapie entsprechend der Gruppenzugehörigkeit in einer Kontrollgruppe (0,9% NaCl-Lösung), einer 1% Taurolidin-Gruppe (400 mg/kg Körpergewicht (KG) und Tag) und einer 2% Taurolidin-Gruppe (800 mg/kg KG und Tag). Die Obduktion und Gewebefixierungen erfolgten drei Wochen später. Die Mikrogefäßdichte wurde mittels CD31-Färbung, die Mitoserate mittels BRDU-Färbung beurteilt. Ziel war es, den Einfluss Taurolidins auf das Tumorwachstum, die Zellteilungsrate und die Mikrogefäßdichte zu ermitteln. Ergebnisse: Es konnte eine signifikante Reduktion der intraperitonealen Tumorlast in den intraperitonealen Therapiegruppen gegenüber der Kontrollgruppe festgestellt werden. Der intramuskuläre Tumor der intraperitonealen Therapiegruppen konnte nicht signifikant beeinflusst werden. Die intravenöse Applikation von Taurolidin zeigte keinen Einfluss auf das intramuskuläre Tumorwachstum, jedoch eine nicht-signifikante Inhibition der intraperitonealen Tumorlast. Dieses Ergebnis korreliert mit einer Tendenz hin zu einer niedrigeren Mitoserate (BrdU) in dieser Therapiegruppe. Die Auswertung der immunhistochemischen CD31-Färbung ergab keine signifikanten Veränderungen der Gefäßdichte in beiden Therapiearmen. Zusammenfassung und Ausblick: Die Arbeit untersuchte die antiproliferative Wirkung Taurolidins auf intraperitoneale Tumorzellen. Ein signifikanter Einfluss auf das intramuskuläre Tumorwachstum und die Angiogenese war nicht feststellbar. Ob Taurolidin als Kombinationspartner zu anderen Chemotherapeutika weiter infrage kommt, muss in weiteren Studien insbesondere untersucht werden.

Background: The osteosarcoma is the most common malignant bone tumor in children and young adults. Recent development of new chemotherapeutic agents and strategies in combination with surgical resection have improved the overall survival rate to up to 70%. However, there have only been very few advances beyond this multimodal concept in regard to quality of life. New treatments are needed specifically for metastatic and recurring disease. Taurolidine, a derivative of the amino acid taurine, has proven to own antineoplastic and antiangiogenetic properties combined with a small spectrum of adverse effects. Material and Methods: 60 male Balb/c mice received 2.5x105 K7M2 osteosarcoma cells intramuscularly and intraperitoneally. The treatment started subsequently for a period of 7 days. The treatment has been divided into intravenous and intraperitoneal therapy arms. In both arms the groups were defined as control (NaCl 0.9%), 400mg/kg bodyweight or 800 mg/kg b. w. Taurolidine per day. The study was terminated after 3 weeks post-therapy and primary tumor plus metastases were harvested for further analyses. A CD31- and BRDU-staining has been performed to measure microvessel density and proliferation rate. Results: A significant reduction in intraperitoneal tumor load was observed in the intraperitoneal therapy groups compared to the control group. The intravenous application of Taurolidine showed a non-significant inhibition of intraperitoneal tumor load. Both therapy branches had no effect on the intramuscular tumor growth. The result correlates with a tendency to lower mitosis rates (BrdU) in the corresponding therapy groups. The evaluation of vessel density using CD31-staining showed no significant changes in either group. Summary: We could demonstrate an antiproliferative effect of Taurolidine on intraperitoneal tumor growth. An impact on intramuscular tumor growth was not noticeable. There was no effect on angiogenesis. Conclusion: The role of Taurolidine as a combination partner to other chemotherapy drugs in tumor therapy remains promising. Optimized studies are needed to gain clarification of better therapy regimens.