Studien zur Behandlung der felinen Hyperthyreose mit auf Core-Multishell (CMS) Nanocarriern basierender Thiamazolsalbe

Abstract

Die feline Hyperthyreose ist die häufigste endokrinologische Erkrankung der Katze. Zur Therapie steht unter anderem das Thyreostatikum Thiamazol zur Verfügung, das typischerweise oral verabreicht wird. Bei der oralen Therapie kommt es bei 10–20% der Katzen zu gastrointestinalen Nebenwirkungen. Außerdem haben fast 40% der Besitzer Schwierigkeiten bei der oralen Applikation. Eine Alternative kann die transdermale Therapie sein. Bisher verwendete dermale Formulierungen wie Pluronic Lecithin Organogel oder Polyethylen-Glycol zeigen variable Ergebnisse und benötigen Penetrationsverstärker, die langfristig hautschädigend wirken. In der vorliegenden Arbeit wurde daher erstmals eine amphiphile dendritische Kern-Multischalen-Nanocarrier enthaltende Thiamazolsalbe zur Behandlung der felinen Hyperthyreose eingesetzt. Ziele der Studien zur neuartigen Thiamazolsalbe waren: 1) Untersuchung von Sicherheit und initialer Absenkung des T4-Wertes sowie Aufstellen eines Dosierungsschemas in einer ersten Pilotstudie. 2) Vergleich der Wirksamkeit von Nanocarrier enthaltender Thiamazolsalbe mit der von oral appliziertem Thiamazol in einer kontrollierten, randomisierten Studie. Im Rahmen der Pilotstudie an der Kleintierklinik der FU-Berlin wurden 24 hyperthyreote Katzen eingeschlossen und drei (24 Katzen) bis acht Wochen (12 Katzen) mit Thiamazolsalbe behandelt. Einschlusskriterien waren ein Serum-T4-Wert ≥ 4,0 µg/dl oder ein T4-Wert zwischen 3,0–4,0 µg/dl und festgelegten, klinischen Befunden. Der euthyreote Bereich wurde mit einem T4-Wert zwischen ≥ 0,8 und ≤ 4,0 µg/dl definiert. Der Behandlungserfolg lag nach drei Wochen bei 50%, nach acht Wochen bei 41,7%. Die Katzen, die den euthyreoten Bereich erreichten, erhielten nach drei Wochen eine mittlere Dosis von 1,09 mg/kg/d (0,68–1,7 mg/kg/d, 12/24) bzw. nach acht Wochen 1,65 mg/kg/d (1,49–2,04 mg/kg/d, 5/12). Während des drei bzw. achtwöchigen Studienzeitraumes konnten keine Nebenwirkungen beobachtet werden. Weiterhin ergab sich entsprechend der Dosis-Wirkung folgendes Dosierungsschema: Katzen mit einem T4-Wert > 10 µg/dl sollten eine Tagesdosis von 7–8 mg, jene Katzen mit einem T4-Wert <10 µg/dl 3,5–4,5 mg erhalten. Zur Bewertung der Sicherheit der verwendeten Nanocarrier basierenden Thiamazolsalbe wurden die Auswirkungen auf die T4-Werte von im selben Haushalt lebenden Katzen (“Partnerkatzen”) untersucht und mit den T4-Wert-Schwankungen einer unabhängigen Kontrollgruppe verglichen. Hierbei konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Partnerkatzen und Kontrollgruppe festgestellt werden, sodass die dermale Therapie den T4-Wert der Partnerkatzen nicht beeinflusst. Zur Steigerung der Anwendersicherheit wurde im Verlauf der Studie ein spezieller Applikator entwickelt, der dem Besitzer das kontaktlose Auftragen der Thiamazolsalbe auf die Ohrmuschelinnenseite ermöglicht. Die Ergebnisse der Pilotstudie zeigten, dass die verwendete Thiamazolsalbe zur Behandlung der felinen Hyperthyreose geeignet ist. In der anschließenden randomisierten, kontrollierten, multizentrischen Folgestudie wurde die Nicht-Unterlegenheit einer transdermalen Applikation von Thiamazolsalbe gegenüber der oralen Gabe von Thiamazoltabletten zur Behandlung der felinen Hyperthyreose untersucht. In die Studie wurden Katzen mit einer Serum-T4-Konzentration > 4,5 µg/dl eingeschlossen und zufällig der dermalen oder oralen Behandlungsgruppe zugewiesen. Katzen der dermalen Gruppe erhielten abhängig vom anfänglichen T4-Wert eine Dosierung von 3,6 mg (T4-Wert > 4,5–10 µg/dl) bzw. 7,2 mg (T4-Wert > 10 µg/dl) täglich und die der oralen Gruppe unabhängig vom T4-Wert 5,0 mg täglich. Primärer Endpunkt war die Bestimmung des Anteils euthyreoter Katzen (T4 0,8–4,0 µg/dl) in der Per Protocol Population nach 120 Tagen Behandlungsdauer in Bezug auf die Nicht-Unterlegenheit der dermalen gegenüber der oralen Behandlungsgruppe. Sekundäre Endpunkte waren u.a. Veränderungen klinischer Parameter (Herzfrequenz, Gewicht) und die Evaluation möglicher Nebenwirkungen. Als Nicht-Unterlegenheitsgrenze wurde a priori ein Unterschied der Erfolgsraten zwischen beiden Gruppen von 10% festgelegt. NichtUnterlegenheit der dermalen Gruppe war gegeben, wenn das untere 95%- Konfidenzintervall größer -10% war. Für weitere Analysen auf Überlegenheit wurde eine Grenze von 0% definiert. Insgesamt wurden 88 Katzen (dermale Gruppe 53, orale Gruppe 35) in die Per Protocol Analyse eingeschlossen. Nach 3, 6, 9 bzw. 16 Wochen waren 71,7%, 77,4%, 83,0% und 83,0% der dermalen Gruppe sowie 45,7%, 62,9%, 64,5% und 54,3% der oralen Gruppe euthyreot. Zu allen Kontrollpunkten konnte die NichtUnterlegenheit und in Woche 3 und 16 die Überlegenheit der dermalen Gruppe gegenüber der oralen Gruppe nachgewiesen werden (Konfidenzintervall in Woche 3, 6, 9 bzw. 16: 5,5–46,5%; -5,1–34,1%; -1,2–38,2%; 9,3–48.1%). Gastrointestinale Nebenwirkungen (Anorexie und Erbrechen) traten in der oralen Gruppe häufiger auf als in der dermalen Gruppe (18,8% vs. 5,5%). Auf die Ohrmuschelinnenseite beschränkter Juckreiz und Exkoriationen sowie ein vorübergehendes Erythem der Ohrmuschel wurde nur bei dermal behandelten Katzen beobachtet (11,0% bzw. 6,8%). Zwei oral behandelte Katzen zeigten Juckreiz und Exkoriationen im Gesicht (3,1%). Die Studie zeigte, dass eine transdermale Formulierung von Thiamazol, die auf CMSNanocarriern basiert, in ihrer Wirksamkeit zu keinem Studienzeitpunkt der oralen Behandlung gegenüber unterlegen war. Daher ist die transdermale Behandlung mit Thiamazol ebenso zur Behandlung der felinen Hyperthyreose geeignet wie die orale Behandlung.

Feline hyperthyroidism is the most common endocrine disease in cats. Treatment options include the thyrostatic drug thiamazole, which is typically administered orally. With oral therapy, gastrointestinal side effects occur in 10-20% of cats. In addition, almost 40% of the owners have difficulties with oral administration. Transdermal therapy can be an alternative. Previously used dermal formulations such as Pluronic Lecithin Organogel or polyethylene glycol have shown variable results and require penetration enhancers that have skin-damaging effects long term. Therefore in this work, an amphiphilic dendritic core multi-shell nanocarrier-containing thiamazole ointment was used for the first time to treat feline hyperthyroidism. The objectives of the studies on the novel thiamazole ointment were: 1) To investigate safety and an initial reduction of T4 levels and to establish a dosing regimen in a first pilot study. 2) To compare the efficacy of thiamazole ointment containing nanocarriers with that of orally administered thiamazole in a controlled randomised trial. In the pilot study at the FU Berlin's small animal hospital, 24 hyperthyroid cats were included and treated with thiamazole ointment for three (24 cats) to eight weeks (12 cats). Inclusion criteria were a serum T4 level ≥ 4.0 µg/dl or a T4 level between 3.0–4.0 µg/dl and established clinical findings. The euthyroid range was defined as a T4 value between ≥ 0.8 and ≤ 4.0 µg/dl. The treatment success was 50% after three weeks and 41.7% after eight weeks. The cats that achieved the euthyroid range received a mean dose of 1.09 mg/kg/d (0.68–1.7 mg/kg/d, 12/24) after three weeks and 1.65 mg/kg/d (1.49–2.04 mg/kg/d, 5/12) after eight weeks, respectively. No side effects were observed during the three or eight-week study period. Furthermore, the dose effect resulted in the following dosing regime: cats with a T4 value of > 10 µg/dl should receive a daily dose of 7–8 mg, while cats with a T4 value of < 10 µg/dl should receive 3.5–4.5 mg daily. To assess the safety of the nanocarrier-based thiamazole ointment used, the effects on the T4 levels of cats living in the same household ("partner cats") were investigated and compared with the T4 level fluctuations of an independent control group. No significant difference was found between the partner cats and the control group, indicating that dermal therapy does not influence the T4 value of the partner cats. To increase user safety, a special applicator was developed during the study that allows the owner to apply the thiamazole ointment to the inside of the ear without contact. The results of the pilot study showed that the thiamazole ointment used is suitable for the treatment of feline hyperthyroidism. The subsequent randomised, controlled, multi-centre follow-up study investigated the noninferiority of the transdermal application of thiamazole ointment versus the oral administration of thiamazole tablets for the treatment of feline hyperthyroidism. Cats with a serum T4 concentration of > 4.5 µg/dl were included in the study and randomly assigned to the dermal or oral treatment group. Cats in the dermal group received a dose of 3.6 mg (T4 value > 4.5–10 µg/dl) or 7.2 mg (T4 value > 10 µg/dl) daily, depending on the initial T4 value, and those in the oral group received 5.0 mg daily, regardless of the T4 value. The primary endpoint was the proportion of euthyroid cats (T4 value 0.8–4.0 µg/dl) in the per protocol population after 16 weeks of treatment regarding the non-inferiority in the dermal versus the oral treatment group. Secondary endpoints included changes in clinical parameters (heart rate, weight) and the evaluation of possible side effects. A difference in success rates between the two groups of 10% was set in advance as the non-inferiority threshold. The dermal group was deemed not to be inferior if the lower 95% confidence interval was greater than -10%. A limit of 0% was defined for further analyses for superiority. A total of 88 cats (dermal group 53, oral group 35) were included in the per protocol analysis. At 3, 6, 9 and 16 weeks, 71.7%, 77.4%, 83.0% and 83.0% of the dermal group and 45.7%, 62.9%, 64.5% and 54.3% of the oral group were euthyroid, respectively. Non-inferiority was demonstrated at all control points and superiority of the dermal group over the oral group was demonstrated at weeks 3 and 16 (confidence intervals at weeks 3, 6, 9 and 16: 5.5–46.5%; -5.1–34.1%; -1.2–38.2%; 9.3–48.1%). Gastrointestinal side effects (anorexia and vomiting) occurred more frequently in the oral group than in the dermal group (18,8% vs. 5.5%). Itching and excoriations confined to the inner surface of the ear, as well as transient erythema of the ear, were observed only in dermally treated cats (11,0% and 6,8%, respectively). Two orally treated cats showed itching and excoriations on the face (3,1%). The study showed that a transdermal formulation of thiamazole based on CMS nanocarriers was not inferior in efficacy to oral treatment at any point in the study. Therefore, transdermal treatment with thiamazole is as suitable for the treatment of feline hyperthyroidism as oral treatment.