Verlust der Langzeitpotenzierung an der CA1-Subikulum Synapse bei der Temporallappenepilepsie

Abstract

Das Subikulum ist von besonderer Bedeutung für die Verarbeitung und Weiterleitung von Gedächtnisinhalten (Squire und Alvarez, 1995; Lynch, 2004). Es erhält Informationen aus der Area CA1 und fungiert dabei als Detektor und Verteiler sensorischer Informationen (Naber et al, 2000; Burwell 2000), indem es neuronale Informationen der Area CA1 in verschiedene kortikale und subkortikale Hirnregionen weiterleitet (Amaral und Witter, 1995). Bei Patienten, die an einer TLE leiden, werden oftmals schwere Störungen der Gedächtnisbildung beschrieben (Elger, 2005). LTP wird in tierexperimentellen Studien als ein anerkanntes Korrelat der Gedächtnisbildung auf zellulärer Ebene (Martin et al., 2000) eingesetzt, um somit Grundlagen der Gedächtnisbildung bzw. Störungen näher zu erforschen. Im Tiermodell und in humanen Hippokampus-Resektaten finden sich im Subikulum der Ratte zwei unterschiedliche Typen von Pyramidalzellen, die sich auf Grund ihres intrinsischen Entladungsverhaltens charakterisieren lassen. Vorarbeiten zeigten eine zellspezifisch ausgeprägte LTP: In regulär feuernden Zellen wird die LTP postsynaptisch exprimiert. In Bursterzellen hingegen ist die Aktivierung der präsynaptischen Adenylatcyclase-cAMP Kaskade für die Induktion einer LTP notwendig. In Pilokarpin-behandelten Tieren und in Hippokampus- Präparaten von Patienten mit TLE ließ sich in der vorgelegten Arbeit nach hochfrequenter Reizung keine LTP in Bursterzellen induzieren, wohingegen in regulär feuernden Zellen ein Verlust der LTP nur in humanen Hirnschnitten von Patienten mit TLE zu beobachten war. In Pilokarpin-behandelten Tieren war der Verlust der präsynaptischen LTP in Bursterzellen mit einer nicht gestörten Expression einer LTD nach niederfrequenter Reizung assoziiert. Eine reduzierte Expression der Adenylatcyclase Typ 1 (AC1) in Pilokarpin-behandelten Tieren und der Verlust von LTP in Bursterzellen lassen sich im epileptischen Gewebe auf eine reduzierte cAMP Produktion zurückführen. Aus diesen Befunden lässt sich möglicherweise schließen, dass die Herunterregulierung der AC1 im epileptischen Gewebe ein wesentlicher Faktor für eine Beeinträchtigung des deklarativen Gedächtnisses bei Patienten mit Temporallappenepilepsie darstellt.

The subiculum as a part of the hippocampal formation plays a crucial role in memory and learning (Squire and Alvarez, 1995; Lynch, 2004). It is the principal target of CA1 pyramidal cells and serves as an interface in the information processing between the hippocampus and the neocortex (Amaral und Witter, 1995). The subiculum acts as a detector and distributor of sensory information that takes into account the novelty and relevance of signals arriving from CA1 (Naber et al, 2000; Burwell 2000). Patients with temporal lobe epilepsy (TLE) suffer from severe problems in the long-term consolidation and retrieval of information (Elger, 2005). To elucidate disturbances in the consolidation of hippocampal output in TLE, it is fundamental interest to understand the basic mechanisms of memory formation in hippocampal output structures. Activity-dependent synaptic plasticity is regarded as one of the cellular mechanisms which underlie learning and memory (Martin et al., 2000). In both, rodents and humans, subicular pyramidal cells have been classified as regular spiking and burst spiking cells. Recent studies showed that regular spiking cells express a postsynaptic form of long-term potentiation (LTP), whereas burst spiking cells express a presynaptic form of LTP that requires the activation of the adenylyl-cyclic adenosine 3´,5´-monophosphate (cAMP)-cascade. The present study shows that in pilocarpine-treated animals and in humans suffering from temporal lobe epilepsy, LTP is disturbed in burst spiking cells while LTP in regular spiking cells is only affected in the latter. In pilocarpine-treated animals, the disrupted expression of LTP in burst-spiking cells is associated with a preserved expression of long-term depression (LTD) following low-frequency stimulation. A strong reduction of adenylyl cyclase type 1 (AC1) expression in pilocarpine-treated rats and the failure to induce LTP in burst spiking cells by activation of the AC1-cAMP-PKA cascade suggests a reduced cAMP production in epileptic tissue. The epilepsy- related downregulation of AC1 might be a crucial factor for the development of declarative memory impairments observed in patients with temporal lobe epilepsy.