Experimentelle Genetik der salzsensitiven Hypertonie und hypertensiven Endorganschäden

Abstract

Ein beträchtlicher Anteil der Patienten mit essentieller Hypertonie reagiert auf Veränderungen der Kochsalzzufuhr mit einem signifikanten Blutdruckanstieg oder -abfall und wird daher als salzsensitiv bezeichnet. Die epidemiologische und klinische Bedeutung der salzsensitiven Hypertonie ergibt sich aus ihrer hohen, mit zunehmendem Alter weiter ansteigenden Prävalenz und der stärkeren Manifestation von Endorganschäden. Vor allem in Bevölkerungen mit stetig steigender Lebenserwartung spielt dieser Phänotyp eine bedeutende Rolle als Risikofaktor für Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen. Das häufigere Auftreten innerhalb einer Familie sowie in bestimmten Bevölkerungsgruppen lassen den Einfluss genetischer Faktoren vermuten. Unterstützt wird diese Annahme von verschiedenen genetischen Rattenstämmen für salzsensitive Hypertonie, bei denen die Salzsensitivität als auch die damit assoziierten Endorganschäden von Generation zu Generation weiter vererbt werden. Damit bieten sie sich sehr gut als Tiermodell für die Untersuchung polygenetischer Erkrankungen des Menschen an. Um zu untersuchen, welche genetischen Faktoren zu den bei salzsensitiver Hypertonie verstärkt auftretenden kardiovaskulären und renalen Endorganschäden führen, wurden zwei Inzuchtrattenstämme verwendet: ein salzresistenter spontan hypertensiver (SHR) Ratten-Stamm sowie die salzsensitive, ebenfalls spontan hypertensive Dahl-Ratte (SS). Beide weisen unter Niedrigsalzdiät einen vergleichbaren Bluthochdruck auf, unterscheiden sich unter Salzbelastung aber signifikant in ihrer Empfindlichkeit zur Entwicklung einer Salzsensitivität sowie den damit assoziierten Endorganschäden. Die Phänotypisierung umfasste sowohl die Messung des sytolischen Blutdruckes (SBD), die Bestimmung des linksventrikulären und des Aorten-Gewichtes sowie der Albumin- und Proteinausscheidung als auch histologische Untersuchungen. Die genomweite Linkage-Analyse in der F2-Generation (230 männliche Tiere) aus SS und SHR-Ratte ergab 6 Quantitative Trait Loci (QTL) für den SBD und 8, teilweise blutdruckunabhängige, QTL mit Einfluss auf die kardiovaskuläre bzw. renale Schädigung. Die blutdruckunabhängigen QTL auf den Rattenchromosomen (RNO) 1 und 19 stellen dabei zusammen mit dem blutdruckabhängigen QTL auf RNO 3 die ersten Kandidatengenregionen für kardiovaskuläre Hypertrophie bei salzsensitiver Hypertonie dar. Zusätzlich zur Kontrolle des Blutdruckes können daher therapeutische Maßnahmen, die in die genetische Regulierung der kardiovaskulären Hypertrophie und Nierenschädigung eingreifen, möglicherweise zur Reduzierung des bei salzsensitiver Hypertonie deutlich gesteigerten kardiovaskulären und renalen Risikos beitragen. Ein besseres Verständnis der bei salzsensitiver Hypertonie zur Entwicklung von Endorganschäden führenden genetischen Mechanismen ist daher klinisch bedeutsam.

A substantial proportion of patients with essential hypertension demonstrate significant changes of blood pressure in response to changes in dietary salt intake and have thus been classified as salt-sensitive. The epidemiological and clinical importance of salt-sensitive hypertension is highlighted by the fact that the prevalence is high and increases with age and that the manifestation of target organ damage is more severe. Particularly in aging populations, this disease phenotype plays a significant role as a factor contributing to the development of cardiovascular and renal diseases. Familial aggregation and the higher prevalence of salt-sensitive hypertension in specific ethnic populations point to the potential importance of genetic factors. This is also supported by several genetic rat models that display salt-sensitive hypertension and related target-organ damage as an inherited trait, thus representing an attractive substitute for the investigation of the polygenetic basis of the human disease. To explore the genetic basis underlying the progression of salt-sensitive cardiovascular and renal organ damage in spontaneous hypertension, two inbred genetic rat models, a salt- resistant spontaneously hypertensive rat (SHR) strain and the contrasting salt-sensitive hypertensive Dahl rat (SS), were studied. Both strains have comparable hypertensive blood pressure values on a low-salt diet but show a striking difference in their susceptibility to develop salt sensitivity and target organ damage. Phenotyping included the measurement of systolic blood pressure (SBP), left ventricular weight, aortic weight, albumin- and protein- excretion as well as histological examinations. The genome-wide linkage analysis in the F2-progeny (230 male animals) of SS and SHR yielded 6 quantitatitve trait loci (QTL) linked to SBP and 8, partially blood pressure independent, QTL with influence on cardiovascular and renal damage, respectively. The QTL on rat chromosomes (RNO) 1 and 19 represent, in addition to the blood pressure-linked QTL on RNO3, the first chromosomal candidate regions linked to both vascular and cardiac hypertrophy in this condition. Thus, in addition to blood pressure control, therapeutic intervention that aims to interfere with the genetic pathways of cardiovascular hypertrophy and renal damage seems possible to reduce the overall higher cardiovascular and renal risk observed in salt-sensitive hypertension. Therefore, a better understanding of the genetic mechanisms involved in the development of target organ damage in salt sensitive hypertension seems of clinical interest.