Untersuchung zur Outcome-Relevanz einer Chitotriosidase 1-Mutation bei intensivstationär behandelten Patienten

Abstract

Humane Chitotriosidase 1 (Chit 1) ist ein hochkonserviertes Enzym, das Chitin hydrolysieren kann und dessen physiologische Funktion im Menschen bislang nicht bekannt ist. Ein funktioneller Zusammenhang mit dem angeborenen Immunsystem gilt als naheliegend. Ziel dieser Studie war es, zu zeigen, ob bei schwerstkranken Intensiv-Patienten ein alternierter Krankheitsverlauf auftritt, falls ein Chit 1-Polymorphismus zur Aktivitätsreduktion oder sogar Inaktivierung des codierten Enzyms führt. Methodik: prospektive, kontrollierte, nicht interventionelle, klinische Observationsstudie auf 5 anästhesiologischen Intensivstationen der Charité - Universitätsmedizin Berlin. In zwei Beobachtungszeiträumen (02-05/2007, 09-11/2008) wurden 200 Patienten mit hoher Krankheitsschwere (SAPS II ≥ 65) eingeschlossen und deren intensivstationärer Krankheitsverlauf täglich dokumentiert. Nach Abschluss der Beobachtung wurde die Kohorte bezüglich einer Chit 1-Mutation genotypisiert und in Träger und Nicht-Träger des Chit 1-inaktivierenden Polymorphismus unterteilt. Primärer Endpunkt war der Verlauf der Krankheitsschwere anhand von validierten Scores (SAPS II, SOFA, TISS-28). Sekundär wurden Infektionen und Erregernachweise, die Inzidenz von SIRS und Sepsis und Parameter der Behandlungsqualität verglichen. Die Untersuchung erfolgte mit Zustimmung der Ethikkommission der Charité - Universitätsmedizin Berlin zur Studie EA1/117/06. Ein positives Datenschutzvotum wurde erteilt. Ergebnisse: Es wurden 129 Nichtträger und 71 hetero- bzw. homozygote Träger des Chit 1-Polymorphismus in die Studie eingeschlossen. Basischarakteristika und Vorerkrankungen waren homogen verteilt. Am Aufnahmetag unterschieden sich die Werte des Krankheitsschwerescores SAPS II1 zwischen beiden Gruppen nicht signifikant [Median 53 vs 55, p = 0,178], dagegen bestand eine signifikant geringere Krankheitsschwere für die Träger der Mutation beim SOFA1 [Median 8 vs. 7, p = 0,004] und TISS - 281 [Median 44 vs 38, p = 0,008]. Im Verlauf zeigten sich bei SAPS II, SOFA und TISS-28 signifikante Unterschiede der Krankheitsschwere [p = 0,04749, p = 0,01361, p = 0,04889]: Während bei Patienten mit intakter Enzymfunktion die Krankheitsschwere sukzessive abnahm, stagnierte bei Mutationsträgern die hohe Krankheitsschwere. Auftreten und Dynamik von SIRS, Sepsis, Behandlungsdauer und Mortalität zeigten keinerlei signifikante Unterschiede. Die Suszeptibilität für gram-negative Erreger zeigte eine Tendenz zulasten der Träger der Mutation. Schlussfolgerung: Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen im Vergleich zwischen beiden untersuchten Populationen einen signifikanten Unterschied zu Lasten der Mutationsträger bezüglich der Krankheitsschwere im Verlauf anhand der Scores SAPS II, SOFA und TISS-28. Kein statistisch signifikanter Unterschied war darstellbar bei Basischarakteristika, Infektionsverteilung, Erregern, dem Vorkommen bzw. der Dynamik im Auftreten von SIRS bzw. Sepsis, der intensivstationären Behandlungsdauer und der Mortalität. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass in dieser Untersuchung ein Polymorphismus der Chit 1 einen Einfluss auf die Krankheitsschwere hatte, nicht jedoch auf den Behandlungsverlauf. Ein ursächlicher Zusammenhang konnte nicht gefunden werden.

Human Chitotriosidase 1 (Chit 1) is a chitinolytic enzyme whose physiological function in humans is widely unknown. A relation to the congenital immunosystem is assumed. Purpose of this study was to detect, whether critically ill patients’ course of disease in intensive care was altered, if a polymorphism of Chit 1 was reducing or inactivating this enzyme’s activity. Methodology: Prospective, controlled, non interventional, clinical, observational trial involving 5 anesthesiological Intensive Care Units (ICU) of the Department of Anesthesiology and Intensive Care Medicine, Charité - University Medicine Berlin. 200 critically ill patients (SAPS II ≥65) were selected (02-05/2007, 09-11/2008). Their course of disease was studied daily. After collecting this data the cohort was genotyped concerning a mutation in Chit 1-gene and divided into carriers and non-carriers of this inactivating polymorphism. Primary endpoint was the course of disease and its severity measured by validated scores (SAPS II, SOFA, TISS-28). Secondary infections and correlation with causative organisms were inspected. This study was approved by the Ethical Committee of Charité - University Medicine Berlin with study EA1/117/06. A vote of data privacy protection has been issued. Results: 129 non-carriers and 71 hetero-/homozygote carriers of a Chit 1-polymorphism were accepted. Basic characteristics and comorbidities were distributed homogeneously. On the day of admission no significant difference between groups was seen concerning SAPS II1-values [median 53 vs. 55, p = 0,178], but SOFA1 [median 8 vs. 7, p = 0,004] and TISS-281 [median 44 vs. 38, p = 0,008] showed significantly lower values for carriers of the Polymorphism. In contrast during ICU-stay SAPS II, SOFA and TISS-28 showed a significant difference concerning the severity of disease [p = 0,04749, p = 0,01361, p = 0,04889]: while in non-carriers severity of disease gradually decreased, this stayed on high levels in carriers of the polymorphism. Incidence and dynamics of SIRS and sepsis, duration of stay and mortality showed no significant difference. Concerning susceptibility for gram-negative organisms a tendency to be at risk was seen for carriers of the mutation. Conclusion: The results of this trial showed a significant difference concerning severity of disease during ICU-stay with a disadvantage for carriers of the Chit 1-polymorphism. No statistically significant difference could be proved concerning basic characteristics, infections, causative organisms, incidence and dynamics of SIRS or sepsis, duration of stay and mortality. In short: in this trial a polymorphism of Chit 1 did influence the severity of disease but not the course of stay. A causative relation could not be detected.