Metabolic and behavioral characterization of the APP23 mouse model of Alzheimer’s disease with regard to early therapeutic lifestyle interventions

Abstract

The risk of developing Alzheimer’s disease (AD) is increased in patients with type 2 diabetes mellitus. Both diseases share several common features, such as glucose intolerance and insulin resistance. As cerebral glucose hypometabolism already appears prior to Amyloid β (Aβ) plaque development, alterations in glucose metabolism are hypothesized to play a causal role during AD development. Moreover, weight loss is prevalently observed in AD patients, correlating with disease progression and mortality. As no curative therapy of AD exists, there is an urgent need of new therapeutic approaches. Lifestyle interventions, such as specific dietary regimens or physical activity, are subjects to numerous animal and clinical studies. However, underlying mechanisms of their beneficial effects often remain elusive. This thesis comprises three studies, investigating metabolic and behavioral features of a murine AD model with emphasis on the role of glucose metabolism in AD development and potential reasons for AD-related body weight changes. Moreover, the therapeutic potential of dietary supplementation with chia seeds as a modulator of glucose tolerance was examined as well as preventive and therapeutic effects of environmental enrichment (EE). APP23 mice, showing a genetically induced Aβ pathology, served as animal model. The present studies reveal that the lower body weight of APP23 mice compared to wild type (WT) mice results from hyperactivity, increased metabolic rate, and impaired energy balance, and already emerges long before plaque development. Proteome analyses additionally suggest an implication of altered mitochondrial function, going beyond the brain. Peripheral glucose tolerance was intact in younger APP23 mice. In contrast, aged APP23 mice were more vulnerable to diet-induced metabolic stress than WT mice, depicted by deteriorated glucose tolerance. APP23 mice displayed deficits in spatial learning and flexible memory prior to plaque pathology. Cognitive performance was improved by both chia supplementation and EE. The effect of chia seeds is suggested to result from a mild amelioration of glucose tolerance together with a mild reduction of corticosterone and proinflammatory cytokine levels. The effect of EE might have been mediated by enhanced adult hippocampal neurogenesis – the generation of new neurons to serve as an “neurogenic reserve” crucial for neuronal plasticity – and the promotion of microglia recruitment, which are involved in Aβ clearance. Bearing in mind rising incidences of both AD and type 2 diabetes mellitus, the basic research conducted during this thesis contributes to the urgently needed understanding of the metabolic component of AD and provides valuable approaches for further clinical research.

Das Risiko an der Alzheimer Krankheit (AD) zu erkranken, ist bei von Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) Betroffenen erhöht. Beide Krankheiten weisen gemeinsame Charakteristika wie Glukoseintoleranz und Insulinresistenz auf. Bereits vor der Bildung von β-Amyloid (Aβ) Plaques treten Veränderungen im Glukosestoffwechsel des Hirns auf. Daher könnten diese Veränderungen mitursächlich für AD sein. Bei AD-Erkrankten wird häufig ein Gewichtsverlust beobachtet, der mit dem Voranschreiten der Erkrankung und der Mortalität korreliert. Da AD bisher unheilbar ist, werden dringend neue therapeutische Ansätze benötigt. Lebensstilinterventionen wie bestimmte Ernährungsparadigmen oder ein aktiver Lebensstil sind Gegenstand zahlreicher tierexperimenteller und klinischer Studien. Häufig bleiben jedoch die zugrundeliegenden Mechanismen ihrer Auswirkungen ungeklärt. Diese Arbeit umfasst drei Studien, in denen Stoffwechsel- und Verhaltensmerkmale des APP23-Mausmodells für AD analysiert wurden, welches eine genetisch induzierte Aβ Pathologie aufweist. Dabei standen insbesondere die Rolle des Glukosestoffwechsels bei der Entwicklung von AD sowie mögliche Gründe für eine AD-bedingte Veränderung des Körpergewichts im Fokus. Zudem wurden das therapeutische Potenzial einer Nahrungsergänzung mit Chia-Samen, welche die Glukosetoleranz beeinflussen können, sowie einer reizreichen Umgebung untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass ein im Vergleich zum Wildtyp niedrigeres Körpergewicht der APP23-Mäuse auf Hyperaktivität, einer erhöhten Stoffwechselrate und einer dysfunktionalen Energie-Homöostase beruht und bereits lange vor der Plaque-Entwicklung auftritt. Proteom-Analysen deuten auf eine systemische Beeinträchtigung der Mitochondrien-Funktionalität hin. Während die periphere Glukosetoleranz bei jüngeren APP23-Mäusen intakt war, waren ältere APP23-Mäuse anfälliger für eine Verschlechterung der Glukosetoleranz aufgrund von metabolischem Stress als der Wildtyp. APP23-Mäuse wiesen bereits vor der Plaquebildung kognitive Defizite auf. Diese wurden sowohl durch die Gabe von Chia-Samen als auch durch eine reizreiche Umgebung verbessert. Der Effekt von Chia-Samen beruhte vermutlich auf der moderaten Verbesserung der Glukosetoleranz kombiniert mit der moderaten Senkung des Kortikosteron- und des proinflammatorischen Zytokinspiegels. Der Effekt einer reizreichen Umgebung wurde vermutlich durch eine Förderung der adulten hippokampalen Neurogenese, der im Rahmen von neuronaler Plastizität erforderlichen Bildung neuer Neurone, und der vermehrten Rekrutierung von Mikroglia zum Abbau von Aβ induziert. Angesichts der zunehmenden Inzidenz von AD und T2DM trägt die in dieser Arbeit durchgeführte Grundlagenforschung zum dringend erforderlichen Verständnis der Stoffwechselkomponente von AD bei und bietet wertvolle Ansätze für die weitere klinische Forschung.