Regulation der T-Zelleffektorfunktion und des aktivierungsinduzierten Zelltods durch T-Zellrezeptor- und Kostimulationssignale

Abstract

T-Zellen spielen als zelluläre Effektoren des adaptiven Immunsystems eine zentrale Rolle bei der Abwehr pathogener Organismen. Des weiteren gibt es zahlreiche Hinweise, dass T-Zellen bei Autoimmunerkrankungen wie der multiplen Sklerose (MS) oder der HTLV-1-assoziierten Myelopathie (HAM) eine pathogenetische Rolle einnehmen. Schließlich zeigen in vitro und tierexperimentelle in vivo Untersuchungen, dass T-Zellen in der Lage sind Tumorwachstum zu hemmen. Gegenstand der vorgestellten wissenschaftlichen Arbeiten ist die Analyse zell- und molekularbiologischer Mechanismen der T-Zellrezeptor (TCR)- und Kostimulations-signale bei der T-Zellaktivierung und bei der Inhibition des aktivierungsinduzierten Zelltods (AICD). Dabei wurden insbesondere Aspekte der MS, der HAM sowie der Immunmodulation von Tumorzellen berücksichtigt. T-Zellen erkennen über ihren TCR Peptide, die auf antigenpräsentierenden Zellen (APC) dargeboten werden. Da APC auch körpereigene Peptide präsentieren, schützt neben der negativen Selektion hochaffiner T-Zellen im Thymus auch die Notwendigkeit der T-Zellkostimulation den Organismus vor der Aktivierung autoreaktiver T-Zellen. Kostimulation ergänzt den TCR-vermittelten Stimulus und ermöglicht beim Überschreiten einer Schwelle die T-Zellaktivierung. Während naive T-Zellen in der Regel, neben einem TCR-Stimulus, Kostimulation benötigen, gilt dies für T-Effektorzellen nicht. Der Nachweis von T-Effektorzellen mit Spezifität für ein Kandidatenantigen der MS aus dem peripheren Blut von MS-Patienten unterstützt daher die Hypothese einer pathogenetischen Bedeutung dieser Zellen. Ebenso stärkt die Beobachtung, dass HTLV-1-Infektion T-Zellen kostimulationsunabhängig macht, und diese Zellen zur Aktivierung nicht- infizierter T-Zellen befähigt, die Hypothese einer pathogenetischen Rolle HTLV-1-infizierter T-Zellen bei der HAM. Während Kostimulation somit keine zwingende Voraussetzung für T-Zellaktivierung ist, schützen kostimulatorische Signale T-Effektorzellen vor AICD. So kann Kokultur mit dendritischen Zellen über die Ligation verschiedener Kostimulationsmoleküle sowie die gezielte Ligation eines einzelnen Kostimulationsmoleküls durch eine immun-modulierte Tumorzelle AICD hemmen. Neben dem Vorhandensein des Kostimulations-liganden ist dabei auch die Beschaffenheit der APC bedeutsam. Nekrotische Tumorzellen sind beispielsweise nicht mehr in der Lage, T-Zellen direkt zu aktivieren. Die hier präsentierten Ergebnisse erweitern das Verständnis der zell- und molekularbiologischen Mechanismen der T-Zellaktivierung sowie der Hemmung des AICD und helfen bei der Optimierung von Immuntherapien zur Behandlung von Autoimmun- und Tumorerkrankungen.

T lymphocytes are effector cells of the adaptive immune system and play a central role in the defense against pathogens. In addition, there are numerous indications that T cells play a pathogenic role in autoimmune diseases like multiple sclerosis (MS) and HTLV-1-associated myelopathy (HAM). In addition, in vitro and experimental in vivo data suggest that T cells are capable of inhibiting tumor cell growth. The here presented scientific data focuses on the analysis of cellular and molecular mechanisms of T cell receptor (TCR) and costimulatory signals during T cell activation and inhibition of activation- induced cell death (AICD) with a special emphasis on MS, HAM and the immunomodulation of tumor cells. By means of the TCR, T cells recognize peptides presented by antigen presenting cells (APC). However, apart from foreign peptides, APCs present self-peptides to T lymphocytes. To protect the organism from activation of autoreactive T cells, the negative selection of T cells with high affinity for self-peptides in the thymus is supplemented by the need for T cell costimulation in the periphery. Here, costimulation adds to the TCR-mediated stimulus and facilitates the transgression of the threshold for T cell activation. While naïve T cells generally require a costimulatory signal apart from a TCR signal for activation, the same is not true for T effector cells. The detection of T effector cells which are specific for a candidate antigen of MS in the peripheral blood of MS patients, therefore supports the hypothesis of their pathogenic role in MS. Similarly, the notion that HTLV-1 plays a pathogenic role in HAM is supported, among others, by the observation that HTLV-1 infection renders infected T cells independent of costimulation. While costimulation appears to be no compulsory condition for the activation of T effector cells, costimulatory signals protect T effector cells from AICD. To this end, coculture with dendritic cells facilitates inhibition of AICD through ligation of several types of costimlatory molecules, while immunomodulated tumor cells are capable of hampering AICD by ligation of a single costimulatory molecule type. Furthermore, the nature of the APC appears to be important during T cell activation, e.g. necrotic tumor cells are not capable of directly activating T lymphocytes. In summary, the here presented data expand the knowledge of cellular and molecular mechanisms of T cell activation and inhibition of AICD and facilitate the improvement of immunotherapies for the treatment of autoimmune diseases and malignant tumors.