dc.contributor.author
Fischer, Norina
dc.date.accessioned
2022-03-02T13:36:44Z
dc.date.available
2022-03-02T13:36:44Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/33286
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-33007
dc.description.abstract
Background:
Immune-mediated necrotizing myopathy (IMNM) is an idiopathic inflammatory myopathy that is characterised by distinct clinical, serological and histopathological features. The exact pathophysiology of this disabling disease is unknown, although a direct myofiber-damaging effect of disease specific autoantibodies against signal-recognition-particle (SRP) and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR) and complement activation is emerging as a central process. Immunosuppressant therapy is not always efficient and seronegative patients are common, thus additional processes leading to myofiber impairment must be present.
Objective:
In this context, the appearance of vacuolar structures within myofibers of IMNM patients, which have been mentioned but never analysed in more detail, was investigated. Vacuolar structures in muscle disease are often associated with specific pathophysiologic processes. In this regard, the relation of vacuole formation with immunologic events and cellular proteostasis mechanisms were to be illuminated.
Methods:
Skeletal muscle biopsies of 56 patients with immune-mediated necrotizing myopathy were analysed retrospectively by histochemical, immunohistochemical and gene expression methods. For comparison, skeletal muscle biopsies of eight sporadic inclusion body myositis and eight non-diseased control patients were analysed accordingly.
Results:
The majority of IMNM patients´ skeletal muscle biopsies show a variable number of vacuole-containing myofibers. Histopathological hallmarks of muscle affection of immune-mediated necrotizing myopathy (necrosis, myophagocytosis and immune cell infiltration) were significantly more pronounced in biopsies containing vacuoles (V+) than in biopsies without vacuoles (V-). Investigation of differential immune response, complement involvement, protein aggregation and different degradation pathways showed no significant differences between V+ and V- IMNM patients. Analysing pathways that can be associated with vacuole formation in muscle, a peculiar immunoreactivity pattern of the autophagy-adaptor protein p62 was revealed. Moreover, the specific p62 pattern uncovered the involvement of BAG3-mediated selective autophagy in immune-mediated necrotizing myopathy. Significantly differing BAG3 mRNA expression levels exposed its particular involvement in immune-mediated necrotizing myopathy versus sporadic inclusion body myositis.
en
dc.description.abstract
Hintergrund: Die immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) gehört zu der Gruppe
der idiopathischen inflammatorischen Myopathien und ist charakterisiert durch spezifische
klinische, serologische und histopathologische Befunde. Die Pathophysiologie dieser Erkrankung
ist nicht bekannt, obwohl jüngste Studien eine direkte Muskelfaserschädigung durch spezifische
Autoantikörper gegen das Signal Recognition Particle (SRP) und die 3-Hydroxy-3-
Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase (HMGCR) und damit verbundene Komplementsystem Aktivierung als zentralen Mechanismus aufdeckten. Eine immunsupprimierende Therapie führt
nicht immer zu Symptomverbesserung und neben den seropositiven Patienten zeigt ein Großteil
der Patienten keine typische Autoantikörperbildung. Das Vorliegen zusätzlicher
Krankheitsmechanismen, die zu Muskelschädigung führen, ist demnach wahrscheinlich.
Zielsetzung: In diesem Zusammenhang wurde das Auftreten von vakuolären Strukturen innerhalb
von Muskelfasern von Patienten mit IMNM untersucht. Vakuolenbildung ist bei verschiedenen
Muskelerkrankungen mit spezifischen pathophysiologischen Prozessen assoziiert. Das Ziel der
vorliegenden Arbeit ist so die Untersuchung der vakuolären Strukturen in Hinsicht auf Charakter
und Pathogenese; dabei soll insbesondere der Zusammenhang zu immunologischen Prozessen und
zu Mechanismen der zellulären Proteinhomöostase aufgeklärt werden.
Methoden: Skelettmuskelbiopsien von 56 Patienten mit immunvermittelter nekrotisierender
Myopathie wurden mittels histochemischer, immunhistochemischer und molekularbiologischer
Methoden untersucht. Analog wurden die Untersuchungen mit Skelettmuskelproben von acht
gesunden Kontrollpersonen und acht Patienten mit sporadischer Einschlusskörpermyositis als
Vergleichsgruppen durchgeführt. Ergebnisse: In Skelettmuskelbiopsien der Mehrheit der Patienten mit IMNM fanden sich
vakuoläre Strukturen in variabler Ausprägung. Histopathologische Zeichen für eine
Muskelschädigung, wie sie bei der IMNM auftreten, waren bei Patienten, deren Biopsien
Vakuolen aufwiesen (V+) signifikant stärker ausgeprägt als bei IMNM Patienten ohne Nachweis
von Vakuolen (V-). Die Untersuchung verschiedener immunologischer Phänomene, des
Komplementsystems, Proteinaggregation und – abbaumechanismen zeigte keine Unterschiede
zwischen den beiden Patientengruppen. Bei der Analyse verschiedener Stoffwechselwege, welche
zu Vakuolenbildung im Muskel führen können, zeigte sich ein auffälliges Färbemuster des
Autophagie-Adapter-Proteins p62. Dieses Ergebnis führte zu der Entdeckung von Veränderungen
der BAG3-vermittelten selektiven Autophagie in Muskelfasern von Patienten mit IMNM.
Weiterhin wurden signifikante Unterschiede in der mRNA Expression von BAG3 zwischen
Patienten mit immunvermittelter nekrotisierender Myopathie und Patienten mit sporadischer
Einschlusskörpermyositis aufgedeckt.
Schlussfolgerung: Das Entstehen von vakuolären Strukturen im Muskel von IMNM Patienten
scheint als kollaterale Muskelschädigung, möglichweise als Zeichen besonders starker
Krankheitsaktivität im Rahmen der Erkrankung aufzutreten und ist nicht mit einem spezifischen
Mechanismus assoziiert. Es liegt eine Veränderung im Stoffwechselweg der BAG3-vermittelten
selektiven Autophagie vor, was zu einem spezifischen histologischen Muster von p62 führt. Die
Unterschiede der p62 Morphologie als auch die unterschiedliche BAG3 mRNA Quantität bei
Patienten mit IMNM bzw. sIBM könnten nicht nur diagnostisch genutzt werden, sondern geben
zusätzlich Aufschluss über die jeweiligen pathophysiologischen Vorgänge.
de
dc.rights.uri
https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/
dc.subject
Immune mediated necrotizing myopathy
en
dc.subject
necrotizing myopathy
en
dc.subject.ddc
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften::610 Medizin und Gesundheit::610 Medizin und Gesundheit
dc.title
Investigating vacuolar features reveals distinct autophagy pathway as a key feature in the pathophysiology of Immune-mediated necrotizing myopathy
dc.contributor.gender
female
dc.contributor.firstReferee
N.N.
dc.contributor.furtherReferee
N.N.
dc.date.accepted
2022-03-04
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-refubium-33286-7
dc.title.translated
Die Untersuchung vakuolärer Strukturen enthüllt einen spezifischen Autophagie-Mechanismus als Teil der Pathophysiologie der Immun-vermittelten nekrotisierenden Myopathie
de
refubium.affiliation
Charité - Universitätsmedizin Berlin
dcterms.accessRights.dnb
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open access
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