Der ElonginBC-Cullin5-SOCS-box-Komplex als potentieller Biomarker für Patienten mit Wachstumshormonstörungen

Abstract

Wachstumshormonstörungen sind Stoffwechselkrankheiten, die zumeist durch gutartige Tumoren in der Hypophyse verursacht werden. Während eine erhöhte Ausschüttung von Wachstumshormon (GH) Akromegalie genannt wird, nennt man den GH Mangel Wachstumshormondefizienz (GHD). Zusammen betreffen beide Krankheitsformen etwa eine von 2.500 Personen, weshalb sie zu den seltenen Erkrankungen zählen. Durch die schleichende Entwicklung der Krankheitssymptome werden die entsprechenden Diagnosen oft erst nach mehr als 5 Jahren gestellt, wenn sich bereits deutlich gesundheitliche Probleme bei den Patienten manifestiert haben. Die Diagnostik erfolgt durch eine Kombination aus Provokationstests und biochemischen Markern, die jedoch teils gefährlich und ungenau sein können. Daher widmet sich diese Arbeit der Untersuchung des ElonginBC-Cullin5-SOCS-box-Komplex (ECS-Komplex) als neuem, potentiellen Biomarker, mit dem eine zweifelsfreie Abklärung unklarer Diagnosen möglich gemacht werden soll. Dieser intrazelluläre Proteinkomplex wird von GH stimuliert und reguliert die Sensitivität der Zelle gegenüber dem GH, wodurch er in direkter Wechselwirkung mit der GH Konzentration im Blut steht. Die Methodik dieser Arbeit bestand in der Messung der fünf Proteine dieses Proteinkomplexes im Blut von Patienten mit GHD oder Akromegalie sowie von gesunden Kontrollen. Wie sich zeigte, wiesen prä- sowie postoperative Patienten beider Krankheitsformen teils signifikante Unterschiede in der Konzentration der ECS-Komplex-Proteine auf. Diese Unterschiede waren für das Protein Suppressor of cytokine signalling 2 (SOCS2) am deutlichsten, weshalb es die höchste diagnostische Sensitivität und Spezifität unter den fünf Komponenten des ECS-Komplex zeigte. Besonders vorteilhaft sind auch die geringen Schwankungen der Proteinkonzentrationen in den gesunden Kontrollen, wodurch sich enge Referenzbereiche definieren ließen. Außerdem zeigten die gemessenen Proteinkonzentrationen keine Abhängigkeiten von Alter, Geschlecht oder Body Mass Index. Durch hierarchisches Clustern konnte gezeigt werden, dass die Kombination der drei Proteine SOCS2, Cullin-5 und RING box protein-2 eine wesentlich bessere Unterscheidung zwischen Patienten und Kontrollen ermöglichte als die Verwendung eines einzelnen Proteins. Dadurch ließen sich 100 % der Studienteilnehmer korrekt klassifizieren, wodurch in allen vier Patientengruppen eine perfekte Sensitivität und Spezifität erreicht wurde. Ein Vergleich mit dem Standard-Biomarker Insulin-like Growth Factor 1 verdeutlicht die bessere diagnostische Güte des ECS-Komplex und weist diesen somit als eine attraktive Biomarker Alternative für die Diagnostik der Akromegalie und GHD aus.

Growth hormone dysfunctions are metabolic diseases that are often caused by a benign pituitary tumor. While an increased secretion of growth hormone (GH) is called acromegaly, a hypofunction is called a GH deficiency (GHD). Both diseases are considered rare, as only one in 2.500 people are affected by either of them. Due to the subtle development of disease symptoms, initial diagnoses are often only made after 5+ years, when severe health problems have already manifested. For a diagnosis, a combination of provocation tests and biochemical markers is used, which can be hazardous and inaccurate at times. Therefore, there is a strong need for a novel diagnostic biomarker, which is able to clarify indistinct results beyond doubt. The intracellular protein complex ElonginBC-Cullin5-SOCS-box-complex (ECS-complex) regulates the cells’ GH sensitivity through a negative feedback loop and thus represents a potential new biomarker for those diseases. In this study, individual ECS-complex proteins were measured in whole blood samples of patients with acromegaly or GHD and compared to healthy controls. The results showed significant differences in ECS-complex protein concentrations of pre- and postoperative patients of both disease types. Observed differences were most pronounced for the protein suppressor of cytokine signaling-2 (SOCS2), which showed the best diagnostic performance characteristics among the five components of the ECS-complex. Moreover, the low variations of protein concentrations in healthy controls allowed the definition of narrow reference ranges and furthermore showed no dependencies on age, gender or body mass index. Hierarchical clustering demonstrated a superior discriminative power when using a combination of SOCS2, Cullin-5 and Ring-box protein 2. This allowed the correct classification of 100 % of study participants, leading to a perfect sensitivity and specificity in all four patient groups. The direct comparison to the standard biomarker Insulin-like growth factor 1 demonstrates its superior diagnostic performance and therefore illustrates its high potential as a novel biomarker for the diagnostics of GH-related diseases.