Cellular mechanisms underlying mast cell - memory T cell interactions in chronic type IV allergic skin inflammation in mice

Abstract

Allergic contact dermatitis (ACD) is a T cell-mediated chronic inflammatory skin condition. ACD is one of the most common occupational diseases worldwide and causes severe quality of life impairment. Mast cells (MCs) are key players in chronic inflammation and involved in the regulation of immune homeostasis and immunosurveillance in various tissues including the skin. As of now, the role of MCs in the chronification of ACD is poorly understood. To address this, we induced chronic contact hypersensitivity (CCHS) to oxazolone (OXA), a contact allergen, in mice as a model for human ACD. Using different murine models, we investigated the role of MCs in CCHS. Mice deficient for MCs or treated with the MC inhibitor cromolyn developed exacerbated CCHS reactions and the reconstitution of MCs in MC-deficient mice prevented this. This exacerbation of inflammation and the protective effects of MCs in CCHS were both restricted to skin sites that had previously been exposed to the allergen, suggesting that MCs control CCHS inflammatory reactions by effects in local skin T cell populations. In support of this, skin areas pre-exposed to allergen showed more tissue resident memory (TRM) CD8β+ T cells in MC- deficient mice. These T cells were found to produce the cytokine interferon gamma (IFNɣ), and this pro-inflammatory cytokine was increased in the inflamed skin during CCHS responses in MC-deficient mice. The reduction of TRM CD8β+ T cells in MC-deficient mice prevented the exacerbation of inflammatory CCHS responses. In conclusion, these findings demonstrate that MCs protect from exacerbated inflammatory responses in CCHS by controlling the accumulation of local cutaneous TRM CD8β+ T cell populations.

Die allergische Kontaktdermatitis (allergic contact dermatitis (ACD)) ist eine chronische Hauterkrankung, die auf Reaktionen gegen Kontaktallergene in sensibilisierten Patienten besteht. Sie ist eine der häufigsten berufsbedingten Krankheiten weltweit und führt zu schwerer Beeinträchtigung der Lebensqualität. Mastzellen (MZ) spielen eine zentrale Rolle bei andauernden Entzündungen und sind an der Regulation des immunologischen Gleichgewichts und an der Immunkontrolle in verschiedenen Geweben, einschließlich der Haut, beteiligt. Dennoch ist die Funktion von MZ in der Entwicklung der ACD kaum verstanden. Um dies zu untersuchen, haben wir als Model für humane ACD in Mäusen wiederholt Kontakthypersensitivitätsreaktionen (chronic contact hypersensitivity (CCHS)) gegenüber Oxazolon, einem Kontaktallergen, ausgelöst. Unter Verwendung verschiedener Mausmodelle wurde die Beteiligung von MZ bei der CCHS untersucht. Mäuse ohne MZ, sowie Mäuse, die mit dem Mastzell-Blocker cromolyn behandelt wurden, entwickelten eine deutlich stärkere CCHS Reaktion. Das Wiedereinsetzen von MZ in MZ-defizienten Mäusen beugte der Entwicklung stärkerer CCHS-Antworten vor. Der schützende Effekt von MZ war auf Hautstellen beschränkt, die vorher dem Allergen ausgesetzt waren. So vermuteten wir, dass MZ CCHS-assoziierte Entzündungsreaktionen durch Effekte auf das lokale Immunsystem der betroffenen Hautpartien kontrollieren und dass die MZ-bedingten Veränderungen für die Schwere der Entzündungen in CCHS-Antworten verantwortlich sind. Wir fanden heraus, dass CCHS-Hautareale eine erhöhte Anzahl an Hautgedächtnis- (tissue resident memory (TRM)) CD8β+ T-Lymphozyten aufweisen. Diese TRM CD8β+ T-Zellen produzierten Interferon-gamma (IFNɣ), ein pro-entzündliches Zytokin und Mäuse ohne MZ zeigten während CCHS Reaktionen eine vermehrte IFNɣ-Produktion. Die Reduktion von Haut-TRM CD8β+ T-Zellen mittels depletierender Antikörperbehandlung führte zu einer Normalisierung der entzündlichen CCHS Reaktionen in MZ-defizienten Mäusen. MZ schützen also vor überschießenden inflammatorischen CCHS-Reaktionen, indem sie die Anzahl von Haut-TRM CD8β+ T-Zellen in Hautarealen reduzieren, welche zuvor mit dem Allergen in Kontakt gekommen sind. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass MZ durch die Kontrolle der Haut-TRM CD8β+ T-Zellen in Hautregionen, die dem Kontaktallergen ausgesetzt waren, vor schweren entzündlichen CCHS Reaktionen schützen.