Toxizitäten und Therapiemanagement der Erstlinien-Targeted-Therapie beim metastasierten Nierenzellkarzinom als Einflussfaktoren auf das progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben

Abstract

Einführung: Die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms ist mit den verschiedenen Medikamenten aus der Gruppe der VEGF-Inhibitoren sowie mTOR-Inhibitoren als lang etablierte Substanzen in der Erstlinientherapie sehr komplex. Besondere Bedeutung haben Prognose- und Prädiktionsfaktoren, die für ein Therapieansprechen und verlängertes Gesamtüberleben (OS) stehen können. Ziel dieser Arbeit war es, bereits etablierte Faktoren zu überprüfen und neue Faktoren besonders aus dem Bereich der Nebenwirkung unter der Erstlinientherapie zu benennen. Methoden: Es wurde eine retrospektive Studie an 151 Patienten im Zeitraum von 2006 bis 2013 durchgeführt. Es erfolgte eine Unterteilung der Patienten in eine Gruppe mit einem progressionsfreien Überleben (PFS) von mindestens 6 Monaten und eine Gruppe mit weniger als 6 Monaten, um hieran Prognose-und Prädiktionsfaktoren zu ermitteln. Die Länge des PFS und OS wurden bezüglich der verschiedenen Einflussfaktoren in der Kaplan-Meier Überlebensanalyse mittels Log-Rank-Test verglichen. Zur Identifizierung unabhängiger Einflussfaktoren wurde eine Cox-Regressionsanalyse durchgeführt. Ergebnisse: Neben bekannten Einflussfaktoren wie dem Hand-Fuß-Syndrom (HFS) (p-Wert 0,0003), der Hypertonie (p-Wert 0,046), der Leukopenie (p-Wert 0,013) und der Hypothyreose (p-Wert 0,022) konnten auch neu die Diarrhoe (p-Wert < 0,0001) und der Reflux (p-Wert 0,021) als mögliche Einflussfaktoren dargestellt werden. Die genannten Nebenwirkungen traten vermehrt bei Patienten mit einem Ansprechen > 6 Monate auf. An unabhängigen Prognosefaktoren für ein verlängertes PFS konnte die „Disease control“ Rate definiert als stabile Erkrankung (SD), partielle Remission (PR) oder komplette Remission (CR) mit einer Hazard Ratio (HR) von 0,050 (95% KI 0,023-0,108, p-Wert <0,0001) ermittelt werden (PFS im Median bei 13,27 Monaten versus 2,90 Monaten). Es konnte erstmalig eine Mukositis als prädiktiver Faktor für ein verlängertes PFS mit 12,87 Monaten im Vergleich zu 7,43 Monaten mit einer HR von 0,480 (95% KI 0,294-0,785; p-Wert 0,003) gesehen werden. Der letzte unabhängige, bisher nicht bekannte Einflussfaktor besteht in der Verabreichung einer supportiven medikamentösen Therapie mit einer Verlängerung des PFS von im Median 12,90 Monaten vs. 7,43 Monaten (HR 0,592 (95% KI 0,379-0,924, p-Wert 0,0021)). Als unabhängiger Prognosefaktor für ein verlängertes OS von 38,97 Monaten vs. 15,87 Monaten wurde ebenfalls die „Disease control“ Rate (SD, PR und CR) der Erstlinientherapie mit einer HR von 0,227 (95% KI 0,131-0,393, p-Wert <0,0001) identifiziert. An unabhängigen Prognosefaktoren für ein verkürztes OS konnten eine primäre Metastasierung sowie erstmalig auch das Ausbilden einer kardiovaskulären Toxizität der Erstlinientherapie ermittelt werden. Schlussfolgerung: Es konnten neue Prognose- und prädiktive Faktoren für das PFS und OS unter Targeted-Therapie (TT) der Erstlinie ermittelt werden. Diese gilt es in prospektiven Studien zu bestätigen.

Introduction: Treatment of the metastatic renal cell carcinoma is, due to its different treatment options for the first line therapy, very complex. Therefore, it is crucial to identify possible predictive and prognostic factors, which can show longer progression free survival (PFS) and overall survival (OS). It is thus the objective of this study to verify established factors and identify new factors from the targeted therapy era, especially side effects of first line therapy, that could become predictive and/or prognostic for longer or shorter PFS and OS. Methods: This retrospective study compared 151 patients during a period of seven years, who had received a first line therapy. To compare the median length of the PFS and OS the Kaplan-Meier survival analysis and the log-rank test were used. Independent prognostic factors were identified by multivariated cox-regression model. To furthermore identify influencing factors, patients were additionally divided into two subgroups, one group with a longer PFS (>= 6 months) and one group with a shorter PFS (< 6 months). Results: In the two groups investigated, significant differences for the following side effects. hand-foot-syndrome (p-value 0,0003), reflux disease (p-value 0,021), hypertension (p-value 0,046), leucopenia (p-value 0,013), hypothyreosis (p-value 0,022) and diarrhea (p-value < 0,0001) could be identified. All these toxicities were found in more patients in the group with the longer PFS. An independent prognostic factor for longer PFS was the „disease control“ rate (stable disease (SD), partial remission (PR) and complete remission (CR)). Here the hazard ratio (HR) was 0,050 (95% CI 0,023-0,108, p-value <0,0001) and the patients had a median PFS of 13,27 months vs. 2,90 months. Moreover a mucositis was found to be an independent factor for a longer PFS (12,87 months vs. 7,43 months). The HR was 0,480 (95% CI 0,294-0,785; p-value 0,003). An additional prognostic factor was the supportive medical treatment with a longer median PFS of 12,90 months vs. 7,43 months (HR 0,592 (95% CI 0,379-0,924, p-value 0,0021). “Disease control” rate could also be found as one independent prognostic factor for longer OS with 38,97 months vs. 15,87 months (HR 0,227 (95% CI 0,131-0,393, p-value <0,0001). Synchronous metastatic disease and for the first time cardiovascular toxicity were shown to be independent factors for shorter median OS. Conclusion: New prognostic and predictive factors for a longer PFS and OS and furthermore for a shorter OS were identified in this study. These factors have to be confirmed in prospective studies.