Studien zu Samariumdiiodid-induzierten Cyclisierungen von Indolylketonen

Abstract

Indole und Indoline sind weitverbreitete Strukturmotive in zahlreichen Naturstoffen, Agrochemikalien und pharmazeutischen Wirkstoffen. Obwohl Methoden für deren Darstellung wohlbekannt sind, gibt es weiterhin Bedarf nach neuartigen Zugängen zu diesen Substanzklassen. Das Ein-Elektronen- Transferreagenz Samariumdiiodid (SmI2) wird in unserer Arbeitsgruppe in dearomatisierenden Cyclisierungen von Indolylketonen verwendet, was in der Bildung hochsubstituierter polycyclischer Indoline resultiert. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Anwendungsbreite einer SmI2-induzierten Kaskadenreaktion zum Aufbau tetracyclischer Moleküle untersucht, welche von Beemelmanns im Rahmen einer formalen Totalsynthese des Alkaloids Strychnin entwickelt wurde. Besonders der Einfluss von Substituenten an den 4- bis 7-Positionen des Indolrings wurde evaluiert. Ebenso wurden diverse vom Tryptamin abgeleitete Derivate den Cyclisierungsbedingungen unterworfen, wodurch die gewünschten Produkte erhalten werden konnten. Um die Anwendbarkeit der Cyclisierungskaskade weiter zu erhöhen, wurden Versuche unternommen, die Ringgrößen in den gebildeten Tetracyclen zu variieren. Eine Syntheseroute zu geeigneten Substraten wurde entwickelt, jedoch kam es bei der Umsetzung mit SmI2 fast ausschließlich zur Bildung unerwünschter, jedoch strukturell interessanter Nebenprodukte. Allene stellen nützliche Vorläufer vieler chemischer Transformationen dar. Eine Synthesesequenz zur Darstellung hochsubstituierter Allene mittels einer SmI2-vermittelten Kaskadenreaktion von 3-Alkinylindolen wurde angestrebt. Unter Standardreaktionsbedingungen konnten die Produkte erhalten werden, jedoch minderte vornehmlich eine konkurrierende Deacylierung die Ausbeuten. Durch Verwendung eines alternativen Reaktionssystems konnten die Ausbeuten erhöht werden. Literaturbekannte Beispiele für SmI2-vermittelte enantioselektive Prozesse sind rar. Eine Vorgehensweise hin zu einer Totalsynthese von enantiomerenangereichertem Strychnin wurde untersucht, wobei die Stereoinduktion von chiralen Derivaten des eingesetzten Additivs HMPA herrühren sollte. Ausgehend von Terpenen wurden geeignete Moleküle dargestellt, es wurde bei deren Verwendung jedoch kein Enantiomerenüberschuss in den tetracyclischen Produkten festgestellt. Zudem wurden intermolekulare SmI2-induzierte Kaskadenprozesse untersucht, wodurch Bedingungen zur gezielten Darstellung unterschiedlicher komplexer Produkte in mäßigen Ausbeuten gefunden wurden. Die erhoffte Bildung tricyclischer Moleküle konnten jedoch nicht realisiert werden.

Indoles and indolines are structural motifs that are found prominently in many natural products, agrochemicals and pharmaceutical agents. Even though numerous methods for their generation are known, new synthetic strategies towards those privileged structures are highly sought after. The single- electron-transfer reagent samarium diiodide (SmI2) is employed in our group in dearomatizing cyclizations of substituted indolyl ketones furnishing densely functionalized polycyclic indoline structures. In this thesis, the scope and limitations of a SmI2-induced cyclization cascade resulting in tetracyclic molecules, which was developed by Beemelmanns in the course of a formal total synthesis of the alkaloid strychnine, were investigated. Especially the influence of substituents on the 4- to 7-positions of the indole ring was studied. Also cyclization precursors derived from tryptamine were subjected to the reaction conditions and afforded the desired products. In an attempt to increase the utility of the cascade cyclization, attempts were made to vary the ring sizes in the tetracyclic products. Synthetic routes to suitable cyclization precursors were developed, however, upon treatment with SmI2 mostly unwanted, albeit structurally manifold side products were formed. Allenes feature prominently as precursor molecules for a variety of chemical transformations. A synthetic sequence to highly substituted allenes was envisaged by a SmI2-mediated cascade reaction of 3-alkynylated indolyl ketones. Employing standard reaction conditions resulted in their formation, even though a number of side reactions, mainly the deacylation of cyclization substrates decreased the yields. A different set of reaction conditions led to increased yields of cyclization product. Examples for enantioselective reactions initiated by SmI2 are rarely described in the literature. An approach to a total synthesis of enantioenriched strychnine was investigated where the stereoinduction should come from chiral derivatives of the employed additive HMPA. Drawing from terpene sources of the chiral pool, suitable molecules were synthesized and tested as replacements, however, no enantiomeric excess was induced in thetetracyclic products. Additionally, intermolecular SmI2-mediated cascade processes were investigated and conditions were found to generate various defined complex molecules in moderate yields, the desired tricyclic molecules were not obtained, however.