Proinflammatorische und prothrombogene Wirkung von Feinstaub PM10 im Blut von Patienten mit metastasiertem und fortgeschrittenem Pankreaskarzinom

Abstract

Feinstaub (PM, particulate matter) stellt eine heterogene Fraktion des Schwebestaubs dar und kann sowohl natürlichen Ursprungs als auch anthropogen verursacht sein. Von medizinischer Relevanz ist Feinstaub vor allem, wenn seine Größe eine Penetration der menschlichen Lunge zulässt. PM mit aerodynamischem Durchmesser < 10 µm (PM10) ist hierzu in der Lage. Sowohl Langzeit- als auch Kurzzeitwirkungen von Luftverschmutzung durch Feinstaub sind mit der Inzidenz von Erkrankungen nahezu aller Organsysteme positiv korreliert worden. Mechanistische Studien liegen vor allem zum Endpunkt Atemwegserkrankungen vor. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass PM einen Risikofaktor für venöse Thromboembolien (VTE) darstellt und eine proinflammatorische Zytokinantwort induziert. Das Pankreaskarzinom (Adenokarzinom des Pankreas) ist eine Krebserkrankung mit vergleichsweise schlechter Prognose und liegt bezogen auf alle Krebssterbefälle in Deutschland an vierter Stelle. Das Pankreaskarzinom ist als besonders thrombogene Tumorerkrankung beschrieben worden. Ausgehend von der pathophysiologischen Bedeutung zytokinvermittelter Inflammation für die Hämostase und der proinflammatorischen Wirkung von PM10, wurde in der vorliegenden Arbeit Heparinblut von Patienten mit Pankreaskarzinom mit hohem Risiko für VTE und Heparinblut einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Die Blutproben wurden in vitro mit einer PM10-Suspension stimuliert und die proinflammatorische Zytokinantwort sowie die Konzentration von Gerinnungsfaktoren gemessen. Die Messung der proinflammatorischen Zytokine ergab, dass nach 4h Stimulation mit PM10-Suspension die Konzentration der Zytokine Interleukin-6 (IL-6) und Interleukin-8 (IL-8) im Heparinblut von Pankreaskarzinompatienten signifikant höher war als im Heparinblut der gesunden Kontrollgruppe. Die Ergebnisse der Zytokinmessung nach 20-stündiger Inkubation mit PM10-Suspension demonstrierten, dass nach diesem längeren Zeitraum die Menge an IL-6 in beiden Gruppen massiv anstieg und sich annäherte, da der Anstieg in der Gruppe der gesunden Probanden deutlich stärker war. Die Messungen der T-Zellzytokine nach 20 h Stimulation mit PM10-Suspension ergaben für Interleukin-2 (IL-2) und Interferon-gamma (IFN-gamma) insgesamt sehr niedrige Zytokinkonzentrationen. Die Messung der Gerinnungsfaktoren nach 4h Stimulation zeigte, dass sowohl Antithrombin als auch Prothrombin auf Stimulation mit PM10-Suspension keine Veränderung zeigten, in der unbehandelten Kontrolle in Patienten mit Pankreaskarzinom jedoch signifikant höher vorlagen als in der Gruppe der gesunden Probanden. Faktor XIII oder Fibrin stabilizing factor XIII war in der Gruppe der Pankreaskarzinompatienten nach Stimulation mit PM10-Suspension statistisch signifikant reduziert im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass PM10 im Heparinblut von Pankreaskarzinompatienten stärker proinflammatorisch ist als in der gesunden Kontrollgruppe. Es wurden in dieser Studie erstmals IL-6, IL-8 und der Gerinnungsfaktor XIII zusammen als PM10-sensible Parameter identifiziert. Patienten mit Pankreaskarzinom wurden in dieser Arbeit erstmals als möglicherweise besonders vulnerable Bevölkerungsgruppe für VTE im Zusammenhang mit der Umweltnoxe PM10 charakterisiert.

Particulate matter (PM) is a heterogeneous mixture of suspended small airborne particles and can be of natural or anthropogenic origin. Particulate matter is of medical relevance in particular, if its size allows penetration into the human lung. PM with an aerodynamic diameter of < 10 μm (PM10) is capable of doing this. Both long-term and short-term effects of air pollution due to particulate matter have been positively correlated with the incidence of diseases in virtually all organ systems. It has been shown that PM is a risk factor for venous thromboembolism (VTE) and induces a pro-inflammatory cytokine response. Pancreatic carcinoma (adenocarcinoma of the pancreas) has been described as a particularly thrombogenic tumor disease. Based on the pathophysiological significance of cytokine-mediated inflammation for hemostasis and the pro-inflammatory effect of PM10, the present study examined heparin blood of patients with pancreatic cancer at a high risk for VTE and heparin blood of a healthy control group. The blood samples were stimulated in vitro with a PM10 suspension, and both the pro-inflammatory cytokine response as well as the concentration of blood coagulation factors were measured. The measurement of pro-inflammatory cytokines showed that after 4h stimulation with PM10 suspension the concentration of cytokines interleukin-6 (IL-6) and interleukin-8 (IL-8) in the heparin blood of pancreatic cancer patients was significantly higher than in the heparin blood of the healthy control group. The results of the cytokine measurement after 20 h incubation with PM10 suspension demonstrated that after this longer incubation period the amount of IL- 6 in both groups increased massively and converged since the increase was significantly higher in the healthy group. The measurement of coagulation factors after 4h stimulation revealed that both antithrombin and prothrombin showed no change on stimulation with PM10 suspension. However, they were significantly higher in the untreated control group of pancreatic cancer patients compared to the untreated healthy controls. Factor XIII or fibrin stabilizing factor XIII, was however statistically significantly lower in the group of pancreatic cancer patients after stimulation with PM10 suspension compared to the healthy control group. In summary, this work shows that PM10 is more pro-inflammatory in the heparin blood of pancreatic cancer patients than in the healthy control group. In this study for the first time IL- 6, IL-8 and coagulation factor XIII were identified together as PM10-sensitive parameters. For the first time, patients with pancreatic carcinoma were identified as a population group potentially particularly vulnerable to the environmental pollutant PM10.