Nahrungsaufnahme und Sättigung: Mögliche Wechselwirkungen zwischen Cholezystokinin und Serotonin

Abstract

Die weltweite Zunahme der Adipositas und der damit verbundenen Komorbiditäten stellen ein erhebliches gesundheitspolitisches Problem dar. Daher widmen sich zahlreiche Forschungsansätze der Aufklärung von physiologischen Mechanismen, welche an der Kontrolle der Nahrungsaufnahme beteiligt sind. An dieser Kontrolle wirken verschiedene Faktoren stimulierend oder hemmend. Gleichzeitig gibt es zahlreiche Hinweise, dass zwischen den Sättigungsfaktoren Wechselwirkungen existieren. Für die Entwicklung geeigneter pharmakotherapeutischer Ansätze zur Behandlung von Übergewicht und den damit assoziierten Erkrankungen ist das Verständnis solcher Interaktionen von grundlegender Bedeutung. Zu den bereits bekannten Sättigungsfaktoren gehören Cholezystokinin (CCK) und Serotonin (5-HT). Vor einigen Jahren wurde, basierend auf verhaltenspharmakologischen Untersuchungen, von Dourish und Cooper ein Modell entwickelt, welches eine Abhängigkeit zwischen CCK und 5-HT bei der Kontrolle der Nahrungsaufnahme beschreibt. Dieses Modell postuliert, dass erst durch eine gegenseitige Beeinflussung der beiden Transmissionssysteme eine optimale Sättigungswirkung erreicht werden kann. Im Einklang mit diesem Modell benutzten vorausgegangene pharmakologische Studien CCK-Rezeptor-Antagonisten, um durch Blockade von endogenem CCK zu zeigen, dass die über 5-HT vermittelte Sättigung von CCK abhängig ist. Dagegen wurde in den vorliegenden Untersuchungen der Ansatz verändert und die Konzentration von endogenem CCK durch die Gabe von Proteaseinhibitoren erhöht. Dazu wurden die Proteaseinhibitoren Sojabohnen-Trypsin-Inhibitor (STI) und Camostat benutzt. Um über eine Stimulation des serotonergen Systems bei Ratten Sättigung auszulösen, wurde zusätzlich Fenfluramin eingesetzt. So konnten die Auswirkungen von endogenem CCK auf die durch 5-HT vermittelte Sättigung studiert werden. Die Ausgangshypothese war, dass der durch Fenfluramin vermittelte Sättigungseffekt durch Gabe der Proteaseinhibitoren im Vergleich zum Effekt der einzelnen Substanzen gesteigert wird. Alle Fütterungsexperimente wurden zu Beginn der circadianen Dunkelphase durchgeführt. Da Ratten zu diesem Zeitpunkt mit der Nahrungsaufnahme beginnen, war keine Futterdeprivation notwendig. Die vorliegende Studie lieferte zwei wesentliche Ergebnisse: Erstens konnte gezeigt werden, dass die beiden Proteaseinhibitoren STI (500mg/kg p.o.) und Camostat (200mg/kg p.o.) nach Beginn der Dunkelphase die absolute Futteraufnahme bei Ratten signifikant vermindern. Es ist wahrscheinlich, dass dieser Sättigungseffekt über CCK-1-Rezeptoren vermittelt wird, da der CCK-1-Rezeptor-Antagonist Devazepid (100µg/kg i.p.) die hypophagische Wirkung von Camostat antagonisieren konnte. Die Nahrungsaufnahme der Ratten wurde nach alleiniger Gabe von Fenfluramin (3-9mg/kg i.p.) ebenfalls signifikant vermindert. Zweitens konnte, entgegen der Ausgangshypothese, nach Kombination von entweder Camostat oder STI mit Fenfluramin keine synergistische Wirkung auf die Nahrungsaufnahme beobachtet werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie lassen vermuten, dass Wechselwirkungen von CCK und 5-HT nicht unter allen Bedingungen auftreten. Diese Schlussfolgerung wäre im Einklang mit der Auffassung, dass Wechselwirkungen von Sättigungsmechanismen zur Plastizität des Nahrungsaufnahmeverhaltens beitragen und unter bestimmten Bedingungen nicht erforderlich sind. Unser Verständnis dieser Wechselwirkungen erfordert also auch die Kenntnis der Situationen, unter denen sie nicht auftreten.

The worldwide increase in obesity and related disorders represents a major problem as far as health policy is concerned. Therefore, several scientific approaches have been developed to reveal the physiological mechanisms underlying the control of food intake. Various mechanisms either stimulate or inhibit food intake. At the same time, evidence for interactions between various satiety mechanisms has emerged. The knowledge of these interactions is of particular importance for the development of pharmacological treatments for obesity and associated disorders. The role of serotonin (5-HT) and cholecystokinin (CCK) as satiety factors has been previously established. Based on pharmacological studies, Cooper and Dourish developed a model suggesting interdependent effects of 5-HT and CCK in the control of food intake. The model postulates that the full expression of satiety requires the interaction of both 5-HT and CCK. In keeping with this model, previous studies have used CCK-receptor antagonists to show that a blockade of endogenous CCK has an impact on the satiating effect of 5-HT, demonstrating the dependency of 5-HT mediated satiety on CCK. In contrast this study made use of a different approach: instead of blocking CCK, the concentration of endogenous CCK was increased by administration of protease inhibitors. The protease inhibitors used here were soybean trypsin inhibitor (STI) and camostate. The serotonergic system was then stimulated by fenfluramine to induce 5-HT-mediated satiety in rats. This approach made it possible to study the effects of endogenous CCK on 5-HT-mediated satiety. The hypothesis was that the satiating effect of a combined administration of fenfluramine and protease inhibitors would be higher when compared to an administration of either one alone. All feeding experiments were performed in the early dark phase of the circadian light-dark cycle. No food deprivation was required, since rats normally start to feed at this time of the day. The main results of this study are summarised below: Firstly, it was shown that both protease inhibitors, STI (500 mg/kg po) and camostate (200 mg/kg po), significantly reduced food intake at the beginning of the dark phase. This effect is likely to be mediated via CCK-1 receptors as the CCK-1 receptor antagonist devazepide (100µg/kg i.p.) antagonized the hypophagic effect of camostate. Fenfluramine (3-9mg/kg i.p.) also had a significant hypophagic effect in this rat study. Secondly, in contradiction of our initial hypothesis, we could not show any synergistic effect on food intake following combined administration of either camostate or STI with fenfluramine. The results of the present study suggest that interactions between CCK and 5-HT are not required for the full expression of satiety under all conditions. This conclusion is in keeping with the view that interactions of satiety mechanisms contribute to the plasticity of feeding behaviour. Full understanding of the interactions between different satiety mechanisms will require further study of those circumstances where these interactions do not occur.