Role of hippocampal network activities in stress- and fear-related processes

Abstract

Stress does not only causes peripheral changes in stress hormone levels, but also affects central structures such as the hippocampus, which is implicated in spatial orientation, stress evaluation and learning and memory. It has been suggested that formation of memory traces is dependent on hippocampal network oscillations such as gamma oscillations and sharp wave-ripple activity. However, the relationship between the processes involved in stress and such hippocampal network activities is poorly understood. In my thesis, I focused on the role of these hippocampal network activities in relation to molecular, cellular alterations after stressful experiences. During the first part of my thesis work, I performed experiments providing data for long-term reduction in ex vivo gamma oscillations in area CA3 of ventral hippocampus 30 days after a single fear conditioning training. Reduction in gamma power was associated with a decrease in glucocorticoid and mineralocorticoid receptor mRNA expression. We further demonstrated that corticosterone (CORT) acting on ventral hippocampal network activity has anxiolytic-like effects following fear exposure, highlighting its potential therapeutic value for anxiety disorders. In the second part of my thesis, I demonstrated that genetically engineered mice with targeted gain-of-function GlyR expression in parvalbumin- positive interneurons has decreased network excitability associated with an anxiety phenotype. Last, I performed an in vitro study showing differential acute and sub-acute effects of several stress-responsive neuromodulators. Both CORT and corticotropin-releasing factor (CRF) increased the power of gamma oscillations while the neurosteroid 3α,21-dihydroxy-5α-pregnan-20-one (THDOC) diminished them. These effects were only acutely present as none of the stress-activated mediators had a delayed effect on the gamma power. This study suggests that the alteration of hippocampal gamma oscillation strength in vitro by stress-related agents is an acute process, permitting fast adaptation to new attention-requiring situations in vivo.

Stress beeinflusst nicht nur die peripheren Stresshormonspiegel, sondern auch zentrale Strukturen, wie den Hippokampus, der in räumlicher Orientierung, Stressreaktion, sowie Lern- und Gedächtnisprozesse involviert ist. Zahlreiche Studien weisen darauf hin, dass die Formation der Gedächtnisspuren, von den hippokampalen Netzwerkoszillationen im Gamma-Frequenz-Bereich, sowie von der Sharp-Wave-Ripple Aktivität abhängig ist. Die Beziehung zwischen den Stressprozessen und der hippokampalen Netzwerkaktivitäten können allerdings noch nicht besonders gut nachvollzogen werden. Deswegen habe ich in meiner Arbeit die Rolle der hippokampalen Netzwerkaktivität nach stressreichen Erfahrungen untersucht, sowie einhergehende stress-induzierte molekulare und zelluläre Veränderungen erforscht. Im ersten Teil meiner Arbeit habe ich Experimente durchgeführt, die zeigen, dass eine langanhaltende Abnahme von ex vivo induzierbaren Gamma Oszillationen, 30 Tage nach einem einzelnen Furchtkonditionierungstraining im CA3 Areal des ventralen Hippokampus, aufgewiesen haben. Es gab eine direkte Verbindung zwischen der Reduzierung von Gamma Power und der Reduzierung vom Glucocorticoid-, und Mineralocorticoid mRNA Expression. In Zusammenarbeit mit A. Albrecht konnten wir zeigen, dass die Applikation von Corticosterone (CORT) im ventralen Hippokampus anxiolytische Effekte besitzt und parallel dazu, dass dies zu einer Normalisierung der Gamma Oszillationen führen kann, woraus sich potentielle therapeutische Optionen ableiten lassen. Im zweiten Teil meiner Arbeit demonstrierte ich, dass genetisch veränderte Mäuse mit einer gezielten Gain- of-function GlyR Expression in parvalbuminergen inhibitorischen Neuronen einen ängstlichen Phänotyp präsentieren, der mit reduzierter Netzwerkerregbarkeit verbunden ist. Zuletzt habe ich eine Reihe in vitro Experimente über akute und subakute Effekte verschiedener stressrelevanter Neuromodulatoren durchgeführt. Sowohl CORT, als auch Corticotropin-releasing Factor (CRF), erhöhten die Power von Gamma Oszillationen, während das Neurosteroid 3α,21-dihydroxy-5α- pregnan-20-one (THDOC) zu einer Abnahme der Gamma Oszillationen führte. Diese Effekte waren nur akut zu beobachten. Daraus lies sich schliessen, dass die Veränderungen hippokampaler Oscillationen in vitro durch Stressinduzierte molekulare Faktoren ein akuter Vorgang ist, der schnelle Adaptionen auf veränderte Bedingungen zulässt.