Thermometrie, Säure-Base-Biamperometrie und wechselspannungsbasierte Biamperometrie als neuartige Indikationsverfahren in der Maßanalyse

Abstract

Das Ziel der vorliegenden Arbeit bestand in der Entwicklung und experimentellen Testung von drei Indikationsverfahren für Titrationen: der Thermometrie in der neusten Ausführung, der Säure-Base-Biamperometrie mit ungleich großen Kupferelektroden und der wechselspannungs¬modulierten Biamperometrie mit einem Versuch einer Indikation ohne galvanischen Elektroden¬kontakt. Alle untersuchten Methoden wurden an Beispielen von Gehaltsbestimmungen, die entweder direkt dem Europäischen Arzneibuch 7.0 entnommen oder partiell abgeleitet worden sind, überprüft. Bei der Erforschung der Thermometrie in der neusten Ausführung wurden die wesentlichen theoretischen Grundlagen der Methode zusammengefasst, damit die möglichen Schwachstellen identifiziert werden könnten. Im nächsten Schritt wurden alle auf die Messung einen Einfluss nehmenden Größen mit dem neuen thermometrischen Sensor untersucht. Nach dem Herauskristallisieren der optimalen Messbedingungen wurde die Methode an zahlreichen Arzneistoff¬bestimmungen überprüft. Da die Messgröße in der Thermometrie unabhängig von der reagierenden Spezies ist, erhoffte man sich die Methode als ein universell einsetzbares Indikationsverfahren in der pharmazeutischen Analytik nutzen zu können. Dieses Ziel konnte in der experimentellen Überprüfung keine Bestätigung finden. Viele Titrationen konnten zwar mit der Thermometrie erfolgreich indiziert werden und die Methode lieferte teilweise sogar bessere Resultate als die als Standard eingesetzte Potentiometrie, aber die Güte der Ergebnisse ging beim Einsatz verdünnter Maßlösungen deutlich zurück. Der größte Nachteil der Thermometrie, trotz deutlicher Vereinfachung gegenüber historischen Geräten, ist die nicht ausreichende Empfindlichkeit des Temperatursensors und keine praktische Möglichkeit des Auseinanderhaltens der verschiedenen Wärmeenergien (Kapitel 2.2.2). In verdünnten Lösungen ist nämlich die durch die chemische Umsetzung erzeugte Wärme so gering, dass sie durch andere Wärmeenergie liefernde Vorgänge überdeckt wird. Deshalb konnten u.a. die Komplexbildungs-titrationen nicht thermometrisch indiziert werden. Zur Erweiterung des Einsatzgebietes der Thermometrie wurde die Verwendung von thermometrischen Indikatoren untersucht. Zahlreiche in der Literatur aufgeführte und auch neue, zum ersten Mal eingesetzte Substanzen, konnten erfolgreich die Auswertung der Thermogramme verbessern und eine genaue Ermittlung des Endpunktes ermöglichen. Es muss aber auf die Toxizität und Umweltschädlichkeit vieler dieser Stoffe hingewiesen werden. Aus diesem Grund muss fest¬gestellt werden, dass die Thermometrie zwar für speziell Anwendungen eine gute Alternative darstellt, aber in der pharmazeutischen Routineanalytik anderen Methoden den Vorrang einräumen muss. Die Methode der Säure-Base- Biamperometrie mit ungleich großen Kupferelektroden wurde entwickelt um die Problematik der bei der Potentiometrie verwendeten Referenzelektrode zu umgehen und Messungen in sehr unpolaren, den elektrischen Strom schlecht leitenden Medien, wie Dichlormethan oder Cyclohexan, erfolgreich durchführen zu können. Der experimentelle Einsatz der Methode bestätigte die Erreichung dieses Ziels. Die zahlreichen durchgeführten Säure-Base-Titrationen in nichtwässrigen Lösungsmitteln zeigten eine Äquivalenz und an manchen Beispielen sogar eine Überlegenheit des entwickelten Indikationsverfahrens gegenüber der Potentiometrie. Erstaunlicherweise zeigte die Säure-Base- Biamperometrie nicht nur für das in ersten Line angenommene Anwendungsgebiet, d.h. bei Titrationen von Basen, gute Ergebnisse, sondern bewährte sich auch bei Titrationen von Säuren. Es konnte überdies gezeigt werden, dass die Methode auch in wässrig-ethanolischen und wässrigen Medien funktioniert. Aufgrund der hervorragen Ergebnisse mit Glaselektroden in diesen Lösungsmitteln wurde dieses nicht vertieft. Die Funktionsweise der Methode wurde ausführlich untersucht und konnte mit polarographischen Messungen bestätigt werden. Die theoretische Betrachtung der Methode erlaubte eine Simulation von theoretischen Kurven, die mit den experimentellen eine große Ähnlichkeit aufweisen. Der einfache und kostengünstige Aufbau der Elektroden, sowie die Tatsache keiner Passivierung der Elektrodenoberflächen über den gesamten Untersuchungszeitraum zusammen mit den guten Ergebnissen lässt die entwickelte Methode für Indi¬kation von Säure-Base-Titrationen in nichtwässrigen Lösungsmitteln sehr vorteilhaft aussehen. Die dritte entwickelte Methode der wechselspannungsmodulierten Biamperometrie löst die seit Langem bekannten Probleme der Veränderung von polarisierten Elektrodenoberflächen. Das Anlegen der Wechselspannung an die Elektroden führt zur schnellen Veränderungen in der elektro¬chemischen Doppelschicht. Damit die Funktion der Methode erklärt werden konnte, musste im ersten Schritt ein Modell der in eine Elektrolytlösung eintauchenden, polarisierten Elektrode beschrieben werden, mit dessen Hilfe dann eine Titrationskurvensimulation durchgeführt werden konnte. Diese Vorgehensweise erlaubte ein tiefes Verständnis der Theorie der entwickelten Methode und gab die Möglichkeit alle Störeffekt und Nachteile zu untersuchen. Die Methode der wechselspannungs¬modulierten Biamperometrie wurde hauptsächlich für die Redoxtitrationen entwickelt, zeigte aber auch gute Ergebnisse bei der Säure- Base-Titration. Die experimentelle Überprüfung der Methode beinhaltete den Einsatz aller in der pharmazeutischen Analytik relevanten Redox-Maßlösungen. Die erzielten Ergebnisse deuten auf eine gute Eignung der ausgearbeiteten Methode für diese Gehalts¬bestimmungsart hin. Die experimentelle Untersuchung der Einstellparameter ergab für wässrige Lösungen ein Optimum der Spannungsamplitude zwischen 200-600 mV. Die verwendete Frequenz hat zwar einen enormen Einfluss auf die Form der Titrationskurven, es konnte aber kein bestmöglicher Wert für die Auswertung gefunden werden. Es wurde lediglich festgestellt, dass mit Erhöhung der Frequenz das Ausmaß der Faraday-Reaktion verkleinert und damit die Titrationskurve wie eine Leitfähigkeitskurve erscheinen lässt. Aus diesem Grund ist eine Frequenz bis 5000 Hz für die Methode zu bevorzugen. Im letzten Schritt wurde, basierend auf der vorigen Methode, versucht, eine Titration ohne galvanischen Elektrodenkontakt zu indizieren. Dieses wurde mit Hilfe der Hochfrequenztechnik durchgeführt. Dafür wurde ein Elektrodenhalter angefertigt, der eine exakte Platzierung des Titrationsgefäßes ermöglichte. Zur Messwerterfassung wurden ein Hochfrequenzgenerator, sowie ein Oszilloskop eingesetzt. Mit der ausgebreiteten Methode konnten wässrige Säure-Base-Titrationen von starken Elektrolyten und Fällungstitrationen indiziert werden. Der apparative Aufbau der Methode erlaubte lediglich nur große Änderungen der Impedanz der Lösung zu messen. Es kann aber vermutet werden, dass beim Einsatz größerer Spannungsamplituden und eines empfindlicheren Messgeräts (Oszilloskop) auch Titrationen in nichtwässrigen Lösungen, sowie in hoher Verdünnung indizierbar wären. Nach der durchgeführten Untersuchung konnte festgestellt werden, dass zwar die Hochfrequenz eine Titration ohne galvanischen Elektrodenkontakt ermöglicht, aber zur genaueren Messungen deutlich empfindlichere und damit teurere Geräte eingesetzt werden müssten.

Titration is one of the most important methods among the quantitative analysis in the pharmaceutical area. The difficult task within this field has always been the determination of equivalent points of the chemical reactions. The long history of the titration encompasses the use of colorful plats extracts, synthetic chemical compounds such as phenolphthalein and the use of instrumental and electrochemical based methods such as potentiometry. The latest research filed concerning titration concentrates on the development of new indication methods. One of them constitutes thermometric titration. This thesis gives the summary of theoretical laws on thermometric titration and presents the results of experiments examining the influence of extraneous factors, such as the heat difference between the solution and the surroundings or the amount of heat generated by the thermistor itself, on the measurements. Moreover, it depicts the results of selected determinations performed using new available hard- and software. Based on the performed determinations the successful use of thermometric titration as an universal method independent from the type of the reaction indication method in the pharmaceutical analysis could not be confirmed. The low concentrated solutions and the insufficient grade of the sensitivity of the sensor along with the lack of the possibility of differentiation between the heat provided by the reaction and the whole measuring process lead to the following conclusion: although thermometric titration is nowadays considerably simpler, especially compared to older methods, which used temperate glasses and solutions, and despite of the fact that some results have indicated the superiority of the thermometric titration over potentiometric sensors, the widespread use of the first method in the routine pharmaceutical analysis cannot be recommended. Nevertheless, the thermometric titration presents the most adequate analysis method for reactions under extreme conditions, which involve lipophilic solutions or emulsions and suspensions. This makes the thermometric titration a perfect addition to well know methods. The second indication method – acid-base- biamperometry – has been newly developed by the author of this thesis. The third Chapter depicts its development, the assumptions concerning the functioning of this method and the experimental verification of them. This method has been further experimentally checked in a variety of determinations. The acid-base-biamperometry uses copper electrodes of a different size as sensors. The anode is 100 times bigger than the cathode. This enables a non- inhibited, independent oxidation of copper and makes the reduction on the cathode to an electric current limiting reaction. Hence the measured electric current is proportional to the acid concentration. During titrations with acids, which achieve a low pH (<7) after the equivalent point, the reaction on the cathode is the reduction of lyonium ions. In comparison to that the higher pH (>7) during titrations with bases causes the shift of the oxidation potential of copper to more negative values, which enables the reduction of solution molecules itself due to the fixed potential difference. These theories have been verified in a series of experiments. The developed method has been used in many pharmaceutical relevant determinations in non-aqueous solutions. In order to properly verify the results every titration has been simultaneously indicated with the potentiometric electrode. The acid-base- biamperometry has proven itself as equivalent to the results of the standard method i.e. potentiometry whereas in some cases it has been even a more adequate method. The acid-base-biamperometry incorporates the use of a well- known electrochemical rule “the faraday law” in a new, so far not explored way. The third method presented in the thesis is the biamperometry operated with alternating voltage. This technique has been used for redox titrations and can be seen as a solution for the perennial problem of slowly advancing contaminations on the surface of an electrode during electrochemical reactions. The alternating voltage does not allow electrodes to get polarized for a long period of time. This prevents electrode surface from changing. For a better understanding of this method the thesis gives an overview of the electrochemical conditions in the solutions. By use of some models of the electrochemical double layer an electrode circuit diagram has been developed and described. Therewith theoretical titrations curves could be simulated. This made it possible to identify weak points and influence parameter of the method. The alternating-voltage-biamperometry has been used for indication of many redox titration using examples from the Ph.Eur. The received results had a very good accuracy and were similar to simultaneously performed potentiometric titrations. The experiments determined the optimum conditions for the method: the voltage between 200-600 mV and the frequency smaller than 5000 Hz. The developed method shows an equivalence in the results with standard indication methods and can been seen as a perfect alternative for indication of redox titrations. The goal of the last indication method was to perform a titration without a galvanic contact of the electrodes with the solution. In order to achieve it a measurement setup has been built. It allows an exact positioning of the titration vessels between two parallel situated copper electrodes. To enable the measurement a high frequency alternating voltage has been used. The occurred differences in the electrical properties of the solution during acid-base and precipitation titrations were measured and the titration curves could be successfully evaluated. The measured curves were similar to the conductometric titration curves. The determined equivalent points deviated circa 5 % from theoretical values. The used hardware enabled only indication of titration of strong electrolytes which are subject to distinctive changes in both dielectric constant and solution resistance during a titration. If more sensitive measuring equipment was used, the indication of other titrations and the use of lower concentrated solutions would presumably be possible. This thesis presents new developments in the area of indication methods along with the use of the old method with new hard- and software. It also proves that the field of indication methods is not fully explored and has a considerable expansion potential.