Application and discussion of advanced statistical methods in observational studies

Abstract

Background: Observational studies provide important information for evidence-based medicine, since not all research questions can be answered using randomized clinical trials. However, in the absence of randomization, observational studies can be challenging by their study designs and data structures, where appropriate statistical solutions are often not easily applicable. In this thesis (i) the association between guideline-based blood pressure regulation and mortality, (ii) social determinants of the risk of early care dependency onset or worsening, and (iii) time trends in rates of the sudden infant death syndrome in different countries were investigated. Methods: Data from the Berlin Initiative Study (BIS), a cohort with 2,069 participants aged ≥ 70 years, just as an ecological study based on aggregated data on infant mortality from 52 countries from 1969 to 2012 were used. To answer the three research questions (i) a multiple Cox proportional-hazards model was fitted within BIS participants treated with antihypertensives. Second, (ii) a multiple multi-state model was applied to BIS data to simultaneously consider different onset and worsening times of the care levels. Finally, based on the country-level data, (iii) restricted cubic splines for smoothing were jointly used with cluster analysis to identify countries with similar trends. Results: We found that participants with guideline-based regulated blood pressure had a higher risk of death compared to participants with non-regulated blood pressure (adjusted hazard ratio (95% confidence interval): 1.26 (1.04-1.54)). Older adults without a partner were in tendency at higher risk of early care dependency onset than persons with a partner (adjusted hazard ratio (95% confidence interval): 1.19 (0.79–1.79)). Moreover, we identified four clusters of countries with different time trends in rates of sudden infant death syndrome, where specific trends might be related to time points of large public campaigns such as campaigns on supine sleep position. These epidemiologic findings could only be derived after correctly merging and restructuring several datasets to make them applicable for the chosen analyses, where additionally some of the latter had to be technically implemented a priori. In all studies, careful sensitivity analyses were key to better understand estimated effects and their robustness. Conclusion: Based on two fields of research, within elderly and on global infant mortality, we can see how important the contribution of observational studies to current evidence is. Many other fields greatly rely on observational data, where appropriate handling of design, data structure and specific data issues, just as sound statistical modeling are key.

Hintergrund: Beobachtungsstudien liefern wichtige Informationen in evidenzbasierter Medizin, denn nicht alle Forschungsfragen können mit randomisierten klinischen Studien beantwortet werden. Aufgrund des Fehlens einer Randomisierung, können Beobachtungsstudien jedoch eine Herausforderung darstellen, ebenso wie durch die Vielzahl von Studiendesigns und komplexer Datenstrukturen. Geeignete statistische Lösungen sind daher oft nicht einfach anwendbar. In dieser Arbeit wurden (i) der Zusammenhang zwischen leitliniengerechter Blutdruckregulierung und Sterblichkeit, (ii) soziale Determinanten des Risikos für den Beginn oder die Verschlechterung von früher Pflegebedürftigkeit und (iii) zeitliche Trends in den Raten des plötzlichen Kindstodsyndroms verschiedener Länder untersucht. Methoden: Es wurden Daten der Berlin Initiative Study (BIS) verwendet, einer Kohorte mit 2.069 Teilnehmern im Alter ≥ 70 Jahren, ebenso wie eine ökologische Studie, die auf aggregierten Daten zur Säuglingssterblichkeit aus 52 Ländern von 1969 bis 2012 basiert. Zur Beantwortung der drei Forschungsfragen wurde (i) ein multiples Cox-Proportional-Hazards-Modell innerhalb der mit Antihypertensiva behandelten BIS-Teilnehmer angewendet. Zweitens wurde (ii) ein multiples Multi-State-Modell auf die BIS-Daten angewendet, um gleichzeitig unterschiedliche Zeitpunkte des Beginns und der Verschlimmerung der Versorgungsstufen zu berücksichtigen. Auf der Grundlage der Daten auf Länderebene wurden schließlich (iii) kubische Splines zur Glättung der Daten, ebenso wie eine Clusteranalyse, um Länder mit ähnlichen Trends zu identifizieren verwendet. Ergebnisse: Patienten mit leitliniengemäß eingestellten Blutdruck zeigten ein höheres Sterberisiko im Vergleich zu Patienten, deren Blutdruck nicht gemäß den Leitlinien eingestellt war (adjustierte Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall): 1,26 (1,04-1,54)). Wir konnten zeigen, dass ältere Erwachsene ohne Partner tendenziell ein höheres Risiko für den frühen Eintritt der Pflegebedürftigkeit hatten als Personen mit Partner (adjustierte Hazard Ratio (95% Konfidenzintervall): 1,19 (0,79-1,79)). Außerdem identifizierten wir in Bezug auf die Raten des plötzlichen Kindstods vier Cluster mit unterschiedlichen zeitlichen Trends, wobei spezifische Trends innerhalb der Cluster mit den Zeitpunkten der Initiierung großer Kampagnen zusammenhängen könnten, wie z. B. Kampagnen zur Rückenlage im Schlaf. Diese epidemiologischen Erkenntnisse konnten nur nach korrekter Zusammenführung und Umstrukturierung mehrerer Datensätze abgeleitet werden, um sie für die gewählten Analysen verwenden zu können, wobei zusätzlich einige der letzteren vorab technisch umgesetzt werden mussten. In allen Studien waren sorgfältige Sensitivitätsanalysen der Schlüssel zum besseren Verständnis der geschätzten Effekte und ihrer Robustheit. Schlussfolgerung: Anhand von zwei Forschungsfeldern, innerhalb älterer Menschen und zur globalen Säuglingssterblichkeit, können wir sehen, wie wichtig der Beitrag von Beobachtungsstudien zur aktuellen Evidenz ist. Viele andere Bereiche stützen sich in hohem Maße auf Beobachtungsdaten, wobei ein angemessener Umgang mit Design, Datenstruktur und spezifischen Datenproblemen ebenso wie eine solide statistische Modellierung entscheidend sind.