Klinische und genetische Charakterisierung von Kindern und Jugendlichen mit MPGN

Abstract

Einleitung: Die Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) ist eine seltene Nierenerkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Man unterscheidet zwischen der komplementvermittelten C3 Glomerulopathie (C3G) und der immunkomplexvermittelten MPGN (IC-MPGN). Die C3G wird weiter unterteilt in Dense Deposit Disease (DDD) und C3 Glomerulonephritis (C3GN). Pathophysiologisch spielt die Dysregulation im Komplementsystem, mitbedingt durch Infekte, Autoantikörper und genetische Prädisposition, eine wichtige Rolle. Der Einfluss genetischer Veränderungen ist noch nicht ausreichend untersucht. Prognostische Parameter und einheitliche Therapieempfehlungen fehlen bislang für pädiatrische Patient*innen.

Methodik: Patientenakten an einem pädiatrischen Zentrum wurden retrospektiv ausgewertet. Die Patient*innen wurden mittels klinischer, histopathologischer und genetischer Daten charakterisiert.

Ergebnisse: 12 Kinder und Jugendliche mit MPGN wurden in die Auswertung eingeschlossen. Es erfolgte die Reklassifizierung der Patient*innen anhand der aktuellen Einteilung in die Gruppen IC-MPGN (n=7) und C3G (n=5). Das klinische Bild war heterogen ohne signifikante Unterschiede zwischen den Klassifikationsgruppen. Die bei Diagnosestellung jüngsten Patient*innen (2 Jahre und 4 Jahre) zeigten beide eine DDD. Beide Gruppen (IC-MPGN 6/7, C3G 5/5) wiesen Anzeichen einer Komplementaktivierung auf, Patient*innen mit C3G hatten bei Präsentation (p = 0,016) und nach 12 Monaten (p = 0,041) signifikant niedrigere C3-Werte. Antikörper (C3NeF, CFB und C3b) fanden sich bei 3 Patient*innen mit C3G oder IC-MPGN.

Ein Patient mit einer Mutation im CFHR5-Gen mit inkompletter Penetranz wurde als CFHR5-Nephropathie gewertet. 9 Patient*innen wurden genetisch untersucht. Alle zeigten Risiko-Varianten in Komplement-Genen. Patient*innen mit C3G hatten signifikant mehr Risiko-Varianten als Patient*innen mit IC-MPGN (p = 0,032). Therapeutisch wurden ACE-Hemmer, Kortikosteroide und Mycophenolat-Mofetil (MMF) eingesetzt. Zwei Patient*innen mit C3G wurden mit dem Komplementblocker Eculizumab therapiert. Das mediane Follow-up lag bei 1,6 Jahren [0,6 - 15,8]. Arterielle Hypertonie (p = 0,009), Proteinurie (p = 0,001) und C3-Erniedrigung (p = 0,017) zeigten sich nach 12 Monaten signifikant rückläufig. 2 Patient*innen erreichten eine komplette, 4 Patient*innen eine partielle und 5 Patient*innen keine Remission, Eine Patientin entwickelte eine terminale Niereninsuffizienz.

Schlussfolgerung: Trotz geringer Fallzahl trägt diese Arbeit zur klinischen und genetischen Charakterisierung pädiatrischer Patient*innen mit C3G/IC-MPGN bei. Genetische Risiko-Varianten wirken sich möglicherweise im Sinne eines „mutational load“ Konzeptes auf die Krankheitsentstehung aus. Ein individuelles Therapiekonzept ist aufgrund der Heterogenität der Erkrankung sinnvoll.

Introduction: Membranoproliferative Glomerulonephritis (MPGN) is a rare cause of kidney disease in children and adolescents. The current classification distinguishes between a complement associated C3 glomerulopathy (C3G) and an immune-complex mediated MPGN (IC-MPGN). C3G is subclassified into Dense Deposit Disease (DDD) and C3 Glomerulonephritis (C3GN). A dysregulation of the complement system seems to play a pathogenic role, initiated by infections, autoantibodies and genetic risk constellations. The effect of genetic variations has not been investigated sufficiently. Prognostic parameters and standardised treatment recommendations are lacking.

Methods: Medical records in one pediatric center were analysed retrospectively. Patients were characterised based on clinical, histopathological and genetic data and regrouped according to prevalent classification criteria.

Results: 12 children and adolescents with MPGN were included. Patients were categorised as IC-MPGN (n=7) and C3G (n=5). Clinical presentation was heterogenous. The youngest patients at presentation (2 years and 4 years) both showed a DDD. Both groups presented signs of complement activation, C3 levels were significantly lower in patients with C3G both initially (p = 0.016) and after 12 months (p = 0.041). Antibodies (C3NeF, CFB and C3b) were found in 3 patients with C3G or IC-MPGN. One patient with a mutation in the CFHR5-gene with incomplete penetrance was classified as CFHR5-nephropathy. Risk variants were found in all 9 genetically analysed patients. Patients with C3G showed more risk variants than patients with IC-MPGN (p = 0,032). Treatment approaches included ACE-inhibition, steroids and Mycophenolic acid. 2 patients with C3G received a specific treatment with the complement inhibitor Eculizumab. Median follow-up was 1.6 years [0.6-15.8]. Arterial hypertension (p = 0.009), proteinuria (p = 0.001) and C3 levels (p = 0.017) improved significantly after twelve months. 2 patients reached complete, 4 patients partial and 5 patients no remission. One patient with DDD progressed to Endstage renal disease (ESRD).

Conclusion: Despite its small sample size this work contributes to the characterisation of pediatric patients with C3G/IC-MPGN. Genetic risk variants possibly add to pathogenesis within a mutational load concept. An individual treatment approach is beneficial due to the heterogeneity of disease.