Experimentelle Untersuchung einer neuartigen adjuvanten Therapie auf Immunglobulinbasis bei schwerer Lungenentzündung unter mechanischer Beatmung

Abstract

In its most devastating form, severe community-acquired pneumonia necessitates mechanical ventilation, a life-saving intervention to prevent death from respiratory failure. This in itself is not without risks and a well-recognized, unfortunate complication is ventilator-induced lung injury. Ventilator-induced lung injury is defined by the breakdown of the alveolar-capillary membrane and subsequent inflammatory infiltration and is associated with high mortality rates, suggesting that new therapeutic strategies are urgently needed.

The recent Concentrated IgM for Application (CIGMA) trial demonstrated that administration of Trimodulin (an IgM/IgA-enriched polyvalent antibody preparation) significantly improved survival in a subgroup of patients with severe community- acquired pneumonia who were being mechanically ventilated, those with the highest inflammatory markers. Immunomodulators have long been considered as potential adjuvant therapies in the treatment of pneumonia but have a mixed record in the literature. In the case of Trimodulin to which extent the benefit is gleaned from its anti- bacterial or anti-inflammatory effects, with respect to pneumonia, or its ability to limit ventilator-induced lung injury is unclear.

We set out to determine the efficacy of Trimodulin and its effect on inflammation and lung barrier permeability in ventilator-induced lung injury by utilizing a well-established murine model. We exposed the mouse subjects to either non-ventilation or high-tidal volume ventilation and treated them with either a control placebo or Trimodulin. Ventilator parameters were taken, and blood and tissue samples were extracted to establish the haematological, biochemical and immunological differences between the groups. Samples were also taken for histopathological examination.

We observed a significant reduction in ventilator pressures and elastance and increased compliance in high-tidal volume ventilated mice treated with Trimodulin. Furthermore, the Trimodulin-treated mice exhibited differentially reduced neutrophil infiltration into lung tissue as well as discrete alterations in cytokine profile consistent with a possible shift towards an anti-inflammatory environment. We conclude that Trimodulin reduced the impact of mechanical ventilation on the lungs in this model. Further studies are required to fully elucidate the mechanism behind clinical responses observed in patients being mechanically ventilated for severe pneumonia and treated with Trimodulin.

In ihrer schwersten Form erfordert die ambulant erworbene Pneumonie (engl. community-acquired pneumonia, CAP) mechanische Beatmung, eine lebensrettende Intervention zur Verhinderung eines akuten Atemversagens. Die mechanische Beatmung ist an sich nicht ohne Risiken; eine allgemein anerkannte gravierende Komplikation ist ein beatmungsinduzierter Lungenschaden. Dieser induzierte Lungenschaden ist gekennzeichnet durch eine Zerstörung der alveolo-kapillären Membran mit anschließender entzündlicher Infiltration und ist assoziiert mit hohen Mortalitätsraten - daher sind neue therapeutische Strategien dringend erforderlich.

Die aktuelle CIGMA (Concentrated IgM for Application)-Studie zeigte, dass eine Behandlung mit Trimodulin - eine mit IgM/IgA-angereicherte Präparation eines polyvalenten Antikörpers - die Überlebensrate bei mechanisch beatmeten Patienten mit schwerer ambulant erworbener Pneumonie und erhöhten Entzündungsmarkern signifikant verbessert. Immunmodulatoren werden seit langem als potenzielle Adjuvant-Therapie bei Pneumonien in Betracht gezogen, werden aber in der Literatur unterschiedlich bewertet. Im Fall Trimodulin ist nicht geklärt, welcher Anteil des therapeutischen Nutzens antibakteriellen oder anti-inflammatorischen Effekten bei einer Pneumonie bzw. der Begrenzung des beatmungsinduzierten Lungenschadens zuzuschreiben ist.

Ziel der vorliegenden Arbeit war eine Untersuchung der Wirksamkeit von Trimodulin und seiner Effekte auf Entzündung und Permeabilität der Lungenbarriere beim beatmungsinduzierten Lungenschaden in einem gut etablierten Mausmodell. Wir beatmeten Mäuse entweder nicht oder mit hohem Atemzugvolumen und behandelten sie mit Placebo oder Trimodulin. Beatmungsparameter wurden gemessen und Blut- und Gewebeproben entnommen, um die hämatologischen, biochemischen und immunologischen Unterschiede zwischen den verschiedenen Gruppen zu ermitteln. Darüber hinaus wurden Proben für histopathologische Untersuchungen entnommen.

Wir beobachteten eine signifikante Reduktion von Beatmungsdruck und Elastizität sowie eine erhöhte Lungencompliance bei den mit Trimodulin behandelten und mit hohem Atemzugvolumen beatmeten Mäusen. Zusätzlich zeigten die mit Trimodulin behandelten Mäuse eine differenziell reduzierte Infiltration von Neutrophilen in das Lungengewebe sowie diskrete Veränderungen des Zytokinprofils - vereinbar mit der Annahme einer Verschiebung zugunsten eines mehr entzündungshemmenden Umfelds. Wir folgern, dass Trimodulin in diesem Modell beatmungsinduzierte Lungenschäden reduzierte. Zusätzliche Untersuchungen sind erforderlich, um den Mechanismus der klinischen Reaktionen bei mechanisch beatmeten und mit Trimodulin behandelten Patienten mit schwerer Pneumonie voll aufzuklären.