Einfluss der chronischen unilateralen Hochfrequenzstimulation des Nucleus subthalamicus auf die neurochemische Transmission im Striatum naiver Ratten

Abstract

Die Hochfrequenzstimulation ist ein Therapieverfahren, das in der Behandlung von Bewegungsstörungen wie dem M. Parkinson Anwendung findet, wobei der genaue Wirkmechanismus jedoch unklar ist. Da L-Dopa-responsive Symptome verbessert und die Medikation verringert werden können, besteht die Annahme, dass die STN-HFS über eine Einflussnahme auf Transmitterebene wirkt. Die vorliegende Studie sollte überprüfen, ob unter chronischer Stimulation eine Veränderung des Dopamin- und anderer Transmitterhaushalte an der Wirkungsvermittlung der STN-HFS beteiligt ist. Dazu wurde eine 14-tägige unilaterale STN-Stimulation mittels eines vollständig implantierbaren Mikrostimulationssystems in gesunden Ratten durchgeführt. Anschließend erfolgte die Gehaltsbestimmung der wichtigsten Neurotransmitter (DA, 5-HT, Glu und GABA) und ihrer Metabolite (HVA, DOPAC und HIAA) im Striatum in Gewebeproben mittels HPLC und Elektrochemischer bzw. Fluoreszenz-Detektion. Es konnte erstmals gezeigt werden, dass die langfristige STN-HFS in gesunden Ratten im dorsolateralen und im ventralen Striatum zu einer bihemisphäriellen Erhöhung der DA- Gewebskonzentration führt, welche im dorsolateralen Striatum signifikant war. Die DA-Metabolite zeigten in beiden Striatumanteilen einen tendenziellen bihemisphäriellen Anstieg der Gewebskonzentration. Es konnte erstmalig gezeigt werden, dass auch das serotoninerge System durch die chronische STN-HFS maßgeblich beeinflusst wird; nach STN-HFS zeigte sich im ventralen Striatum eine deutliche bihemisphärielle Abnahme der Gewebskonzentration der HIAA, sowie eine verringerte Gewebskonzentration von 5-HT ipsilateral zur Stimulation. Die Veränderungen im dopaminergen System lassen sich sowohl mit einer vermehrten Freisetzung als auch mit einer gesteigerten Synthese erklären, im Fall des serotoninergen Systems mit einer verminderten Freisetzung bzw. einer reduzierten Synthese. Die nach unilateraler Stimulation nachweisbaren bilateralen Veränderungen der Transmitter-Konzentrationen im striatalen Gewebe könnten durch kreuzende Faserbahnen zwischen den Basalganglien erklärt werden und damit das neurochemische Korrelat für die klinische Beobachtung einer bilateralen Verbesserung von Parkinson-Symptomen nach unilateraler STN-HFS darstellen. Die chronische STN-HFS beeinflusst das dopaminerge und das serotoninerge System. Die guten klinischen Erfolge der STN-HFS in Bezug auf die Behandlung motorischer Symptome bei Parkinson- Patienten wären hierdurch teilweise erklärbar. Ob die bei Patienten unter STN- HFS teilweise auftretenden psychotropen Nebenwirkungen tatsächlich auf stimulationsabhängige Veränderungen in den Transmittersystemen zurückgeführt werden können oder ob es sich um Folgen des Fortschreitens der Parkinson- Krankheit handelt, muss in weiteren Studien untersucht werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit bestätigen die Induktion neurochemischer Veränderungen unter chronischer STN-HFS und stellen einen wichtigen Erkenntnisgewinn über die Wirkmechanismen der HFS dar.

High-frequency-stimulation is a therapy used in the treatment of Parkinson’s disease whose mode of action is still unknown. Since L-Dopa-responsive symptoms are improved and L-DOPA medication can be reduced, it is supposed that STN-HFS works by influencing the transmitters in the basal ganglia. This study should test, if under chronic stimulation a change of Dopamine and other transmitters is responsible for the effect of STN-HFS. We conducted a 2-weeks unilateral STN-stimulation via a completely implanted micro stimulation system in healthy rats. After that, we examined the striatal tissue concentrations of Dopamine (DA), Serotonine (5-HT), Glutamate and GABA and their metabolites (HVA, DOPAC and HIAA) via HPLC and electrochemical or fluorescent-detection. We could show for the first time that chronic STN-HFS increases the tissue level of DA in the dorsolateral and ventral striatum bihemispherically in healthy rats. The changes were significant in the dorsolateal striatum. Tissue-levels of DA-metabolites increased by trend bihemispherically in both parts of the striatum. We could show for the first time that also the serotoninergic system is relevantly influenced by chronic STN-HFS. After STN- HFS there was a clear bihemispherical reduction of the tissue concentration of HIAA in the ventral striatum and a reduced tissue concentration of 5-HT ipsilateral to stimulation. The changes in the dopamingergic system can be explained by an increased release and/ or synthesis, in case of serotonine by a decresed release and/ or synthesis. Crossing fibres connecting both hemispheres could explain bihemispherical changes in transmitter concentrations after unilateral stimulation and could be the neuroanatomical correlate for the clinical observation of a bilateral improvement of Parkinson symptoms after unilateral STN-HFS. Chronic STN-HFS influences the dopaminergic and serotoninergic system. Clinical successes of STN-HFS concerning the treatment of motor symptoms in patients with Parkinson’s disease could thereby be explained partially. If psychotropic side effects observed in some patients under STN-HFS can be referred to stimulation-dependent changes in transmitters or if they are consequences of the natural progress of Parkinson’s disease has to be examinde in further studies. The results of this study prove that chronic STN-HFS induces neurochemical changes in the basal ganglia and thereby offers important information on the mode of action of HFS.