Non-oxidized PTH - but not oxidized PTH - stimulates FGF23 and increases only moderately in CKD patients

Abstract

Introduction: Parathyroid hormone (PTH) and fibroblast growth factor 23 (FGF23) are regulators of vitamin D metabolism and renal phosphate excretion. In chronic kidney disease (CKD), the concentrations of circulating FGF23 and PTH increase progressively with decreasing renal function. The oxidation of PTH at 2 methionine residues (positions 8 and 18) causes a loss of biological function. However, the influence of non-oxidized PTH (n-oxPTH) and oxidized PTH (oxPTH) on FGF23 synthesis and how n-oxPTH and oxPTH concentrations are affected by CKD is still unknown. Methods: We analyzed the effects of PTH1-34 and its oxidative derivatives on FGF23 gene expression in osteoblast-like UMR106 cells. Furthermore, we investigated the relationship between n-oxPTH and oxPTH with FGF23 in 620 children with CKD. Results: N-oxPTH stimulated the FGF23 mRNA synthesis in vitro, whereas the oxidation of PTH especially at Met8 led to a significantly weaker stimulation of FGF23. When both methionine residues (positions 8 and 18) were oxidized, the effect was even stronger. In the clinical study, n-oxPTH, but not oxPTH, is positively and independently of known confounders associated with FGF23. In addition, as renal function deteriorated, intact PTH (iPTH) and oxPTH increased significantly, while n-oxPTH increased only moderately. Conclusion: Non-oxPTH, but not oxPTH, stimulates FGF23 gene expression. The rise in PTH with a decrease in GFR is mainly due to an elevation of oxPTH in more advanced stages of CKD.

Einleitung: Das Nebenschilddrüsenhormon (PTH) und der FibroblastenWachstumsfaktor 23 (FGF23) sind Regulatoren des Vitamin-D-Stoffwechsels und der renalen Phosphatausscheidung. Bei chronischer Nierenerkrankung (CKD) steigen die Konzentrationen von zirkulierendem FGF23 und PTH mit abnehmender Nierenfunktion progressiv an. Die Oxidation von PTH an 2 Methioninresten (Positionen 8 und 18) verursacht einen Verlust der biologischen Funktion. Der Einfluss von nicht-oxidiertem PTH (n-oxPTH) und oxidiertem PTH (oxPTH) auf die FGF23-Synthese und wie die noxPTH- und oxPTH-Konzentrationen durch CKD beeinflusst werden, ist jedoch noch unbekannt. Methoden: Wir analysierten die Auswirkungen von PTH1-34 und seinen oxidativen Derivaten auf die FGF23-Genexpression in osteoblastenähnlichen UMR106-Zellen. Darüber hinaus wurde die Beziehung zwischen n-oxPTH bzw. oxPTH mit FGF23 bei 620 Kindern mit CKD untersucht. Ergebnisse: N-oxPTH stimulierte die FGF23-mRNA-Synthese in vitro, während die Oxidation von PTH insbesondere an Met8 zu einer deutlich schwächeren Stimulation von FGF23 führte. Wenn beide Methioninreste (Positionen 8 und 18) oxidiert wurden, war der Effekt noch stärker. In der klinischen Studie ist n-oxPTH, aber nicht OxPTH, positiv und unabhängig von bekannten Confoundern mit FGF23 assoziiert. Mit verschlechterneder Nierenfunktion stiegen zudem intaktes PTH (iPTH) und oxPTH signifikant an, während das biologisch aktieve n-oxPTH nur mäßig zunahm. Fazit: N-oxPTH, aber nicht oxPTH, stimuliert die FGF23-Genexpression. Der Anstieg von PTH bei abnehmender GFR ist hauptsächlich auf eine Erhöhung von oxPTH in fortgeschritteneren Stadien der CKD zurückzuführen.