Untersuchungen zu plastischen Gefäßsystemen anhand des Glioblastoma multiforme und der Moyamoya Vaskulopathie

Abstract

In der Neurochirurgie steht eine pathologisch veränderte Neoangiogenese vor allem im Rahmen des Glioblastoma multiforme und der Moyamoya Erkrankung im Vordergrund. Das Ziel dieser Arbeit war es die Bedeutung der Neoangiogenese für die Pathophysiologie und Therapie dieser beiden neurochirurgischen Modellkrankheiten darzulegen. Zu diesem Zweck wurden sowohl experimentelle als auch klinische Untersuchungsmethoden herangezogen. Während beim Glioblastoma multiforme die therapeutische Bedeutung der Tumorangiogenese durch verschiedene präklinische Experimente mit einem Schwerpunkt auf der Intravitalmikroskopie untersucht wurde, rückte bei der Moyamoya Vaskulopathie die Analyse der zerebralen Mikrozirkulation mittels intraoperativer Videoangiographie in den Vordergrund. Darüberhinaus wurden die vaskulären und klinischen Konsequenzen operativer Revaskularisierungstechniken untersucht. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Tank-binding Kinase 1 sowohl proangiogene als auch proinflammatorische Wirkungen besitzt und damit als neues Therapieziel zur Behandlung von Tumoren (wie z.B. dem Glioblastoma multiforme) herangezogen werden kann. Darüberhinaus wird verdeutlicht, dass eine antiangiogene Therapie nicht nur eine Reduktion der Gefäßdichte induziert, sondern dass therapieresistente Tumorgefäße durch Alterationen der Gefäßmorphologie und Gefäßfunktion gekennzeichnet sind, welche die vaskuläre Anflutung einer chemotherapeutischen Substanz verbessern. In diesem Zusammenhang dient das Gefäßsystem des Glioblastoma multiforme nicht nur als vielversprechendes antiangiogenes Therapieziel, sondern auch als Ziel antikörpervermittelter Therapiestrategien. Hier zeigt das Biodistributionsverhalten des neoangiogenen gefäßspezifischen Fibronektinantikörpers L19-SIP eine verstärkte Bindung an gut perfundierte und unreife Gliomgefäße mit anschließender sekundärer Extravasation. Unter einer antiangiogenen Therapie kann die Bindung des Antikörpers in therapieresistenten Gefäßen gesteigert werden, so dass der Antikörper sowohl für gezielte diagnostische als auch therapeutische Interventionen verwendet werden kann. Bei der Moyamoya Erkrankung spielt die kortikale Mikrozirkulation eine zentrale Rolle. Eine Moyamoya spezifische Erhöhung der kortikalen Gefäßdichte führt zu einer deutlichen Reduktion des peripheren Gefäßwiderstandes und kann als Kompensationsmechanismus für die zerebrale Minderdurchblutung angesehen werden. Dementsprechend sind Moyamoya Patienten ohne neurologisches Defizit durch eine effizientere kortikale Mikrozirkulation gekennzeichnet als Patienten, die im Verlauf ihrer Erkrankung bereits klinisch manifeste Ischämien entwickelt haben. Basierend auf diesem Wissen kann die Moyamoya Vaskulopathie anhand des angiographischen Erscheinungsbildes, der Präsenz manifester Ischämien und der zerebrovaskulären Reservekapazität in drei Erkrankungsschweregrade eingeteilt werden, die eine Vorhersage klinisch manifester Ischämien erlauben. Nicht zuletzt spielt das Moyamoya spezifische neoangiogene Potential eine wichtige Rolle bei der chirurgischen Revaskularisierung. Bei pädiatrischen Moyamoya Patienten ist die Stimulation der Gefäßneubildung aus einer Encephalomyosynangiose suffizient um eine klinisch ausreichende Revaskularisierung zu induzieren. Bei adulten Moyamoya- Patienten ist ein direkter extra-intrakranieller Bypass der Anlage einer indirekten Revaskularisierung bezüglich der Widerherstellung der zerebralen Durchblutung überlegen. Bei diesen Patienten ist das neoangiogene Potential nicht ausreichend um eine Restitution der zerebrovaskulären Reservekapazität basierend auf einer indirekten Revaskularisierung zu erreichen. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass sowohl beim Glioblastoma multiforme als auch bei der Moyamoya Vaskulopathie die Neubildung von Blutgefäßen eine zentrale Rolle bei der Entstehung und Therapie spielt. Ein tieferes Verständnis der assoziierten Gefäßbiologie und der molekularen Grundlagen wird die Therapie dieser Erkrankungen in Zukunft verbessern.

Pathologically altered neoangiogenesis plays a pivotal role in different neurosurgical pathologies. A special neurosurgical focus on angiogenesis exists in glioblastoma multiforme als well as in Moyamoya vasculopathy. Therefore, it was the aim of this work to investigate the importance of pathologic neovascularization for the pathophysiology and treatment of glioblastoma multiforme and Moyamoya vasculopathy. Different clinical and experimental methods were used to investigate microcirculation in glioblastoma and Moyamoya vasculopathy. Especially in malignant glioma the focus was on preclinical experimental therapy models using intravital microscopy investigating the effects of different antiangiogenic and vascular targeting strategies. In Moyamoya vasculopathy, intraoperative indocyanine green videoangiography was used to assess cortical microcirculation. Additionally, digital subtraction angiography was used to assess angiographic effects of different revascularization techniques. The results of this work demonstrate, that Tank-Binding-Kinase 1 represents a proangiogenic and proinflammatory mediator in tumor angiogenesis and therefore may represent a novel therapy target e.g. for the treatment of malignant glioma. Moreover, antiangiogenic therapy in glioblastoma multiforme leads to a significant reduction of vascular density, but at the same time induces vascular resistance mechanisms that lead to significant anatomic and functional alterations of microcirculation that enhance vascular delivery of chemotherapeutic substances. In this therapeutic context, glioblastoma multiforme microcirculation represents a very suitable target for vascular targeting strategies using the fibronectin extradomain B antibody fragment L19-SIP. L19-SIP preferentially binds to high perfusion microvessels and immature microvessels with a special focus on vascular sprouts. Vascular binding is followed by a secondary extravasation process into tumor interstitium. After antiangiogenic therapy, L19-SIP shows a significantly enhanced binding in therapy-resistant, high-flow tumor vessels. This opens specific diagnostic and therapeutic possibilities for L19-SIP mediated therapy strategies. In Moyamoya vasculopathy, cortical microcirculation is significantly altered in comparison to patients suffering from atherosclerotic cerebrovascular compromise. Moyamoya patients are characterized by significantly increased cortical microvascular density leading to reduced peripheral vascular resistance compensating for reduced cerebral blood flow due to stenoocclusion of the basal cerebral arteries. Consequently, patients without neurological symptoms show higher cortical microvascular density and improved hemodynamics as compared to patients with clinically evident cerebral ischemia. Based on this knowledge, Moyamoya vasculopathy may be divided into 3 different grades (using digital subtraction angiography, cerebral MRI and assessment of hemodynamic reserve) that allow the prediction of the stroke risk of each individual hemisphere. Moyamoya specific neoangiogenic potential also exerts a significant effect on different revascularization techniques. In adult Moyamoya vasculopathy patients, a combined revascularization technique (STA- MCA bypass + encephalomyosynangiosis) is superior in restoring cerebrovascular reserve capacity compared to an indirect procedure (encephalomyosynangiosis). In conclusion, the results of this work demonstrate, that neovascularization plays a pivotal role for the pathophysiology and treatment of glioblastoma multiforme and Moyamoya vasculopathy.