dc.contributor.author
Krenzlin, Stefanie
dc.date.accessioned
2018-06-07T16:54:48Z
dc.date.available
2012-07-26T12:02:31.501Z
dc.identifier.uri
https://refubium.fu-berlin.de/handle/fub188/3154
dc.identifier.uri
http://dx.doi.org/10.17169/refubium-7354
dc.description.abstract
Matrix based controlled drug delivery systems represent an important
alternative to reservoir systems, offering several advantages like the
homogeneous character of the devices, simple manufacture in a single step
process, and the absence of problems which could arise with coating
techniques. Moreover, oral administration of matrix based drug delivery
systems might prevent the risk of the all-or-nothing effect. The latter might
occur due to premature release of the entire drug content from a reservoir
system as a consequence of a deficit of the membrane functionality. Thus,
severe side effects, especially for high potent drugs with a small therapeutic
range can be minimized. Additionally, the simple manufacture is often related
to shorter processing intervals and thus the stresses applied on the devices
and the drugs are reduced. This offers the opportunity to process drugs
exhibiting challenging formulation properties (e.g., protein drugs).
Consequently, research on formulation strategies on the improvement of matrix
performance has substantially grown in the past years. The first aim of the
present study was to investigate on the possibilities of preparing controlled
release multiparticulate matrix dosage forms containing high loadings of 5
aminosalicylic acid, the most frequently used drug for the treatment of
inflammatory bowel diseases (IBD). A major obstacle was to imply the elevated
drug content and to achieve the suppression of premature drug release in the
upper gastrointestinal tract. The latter was necessary since the drug easily
undergoes degradation in this parts of the GIT and thus is less bioavailable.
On the other hand, complete and controlled release had to be ensured once the
dosage form entered the lower parts of the large bowel and the colon.
Preliminary studies rapidly omitted the use of polymeric matrix materials,
either due to undesired physicochemical properties of the dosage form,
problems arising during manufacture or insufficient abilities to control the
release profiles. Solely the use of triglyceride excipients of various fatty
acid chain length and composition (fatty acid chain length: C12-20, mixed
triglycerides) resulted in appropriate formulation and release
characteristics. Two multiparticulate formulations were prepared, matrix
pellets by extrusion/spheronization and mini tablets. Drug loadings of up to
60 % (w/w) 5-ASA were obtained for pellets. The most promising triglyceride,
glyceryl palmitostearate effectively prevented premature drug release up to 8
h in simulated gastric and intestinal fluid containing GIT enzymes (25.4 % at
8 h release). Additionally, storage stability was ensured under stress
conditions for 6 months. The problematic of lipid modifications, often
encountered during process conditions at elevated temperatures were
circumvented by appropriate curing of the dosage forms. Thermoanalytic
measurements showed transformation of glyceryl palmitostearate into the stable
β-modification after 7 d at 40 °C of curing. Mini tablet formulation exhibited
similar release characteristics and were also considered suitable for colon
targeted drug delivery purposes. Moreover, they offered an alternative
preparation method. A third excipient, responsible for the complete and
controlled release in the lower parts of the GIT was Nutriose®, a branched
soluble dextrin. The latter is known to be preferentially degraded by colon-
specific bacteria. Consequently, by leaching out of the dextrin residues a
porous network is formed in the devices promoting further imbibing of the
surrounding bulk fluid into the lipid dosage form and thus enhanced
dissolution of the incorporated drug. In order to achieve appropriate
suppression of premature drug release a Nutriose® concentration of 15 % (w/w)
proofed ideal when the 5-ASA concentration was kept constant at 60 % (w/w). In
conclusion, the presented matrix pellets and mini tablets offer a promising
alternative to coated dosage forms in the field of colon targeted drug
delivery. Parenteral administration is necessary for drugs exhibiting poor
oral bioavailability or instabilities in conditions present in the GIT, for
example protein drugs, which gained increasing therapeutic importance in the
last decades. In general, administration takes place by injection or infusion
of a liquid formulation. Consequently, rapid plasma clearing rates and only
short in vivo half lives of the proteins are achieved. Frequent application is
necessary, which is undesired by the patient and results in reduced
compliance. Hence, another study aimed at the feasibility of implantable lipid
matrices for controlled protein delivery. Manufacturing of protein containing
therapeutics often consists of a freeze drying step harboring the risk of
thermal protein denaturation and thus the loss of therapeutic activity. An
important factor in optimization of protein formulations is to understand the
mechanisms of denaturation. Raman microspectroscopic studies conducted on the
model protein lysozyme using the chemical denaturants guanidine hydrochloride
and urea demonstrated indirect interactions by alterations of the solvent
properties induced by guanidine HCl and direct binding between urea and the
protein. These observations are very important for the understanding of cold
denaturation phenomena occurring during freeze drying. The latter led to
changes in protein dynamics resulting in a “molten globule” state of the
protein with intact secondary structure, which is also observed during thermal
denaturation. Low frequency Raman analysis in the presence of denaturants
revealed the strong relationship between solvent and protein dynamics: a
weakened hydrogen bond network is responsible for an increased molecular
mobility of the protein and thus denaturation due to intermolecular
interaction. In contrast, the addition of trehalose strengthened the hydrogen
bond network and thus promoted preferential hydration, resulting in
stabilization of the protein secondary structure. Raman microspectroscopic
analysis was correlated to activity measurements of lysozyme. Both techniques
can thus be considered as powerful tools in protein conformational analysis
and helpful with the optimization of protein delivery devices. The effect of
cryo- and lyoprotectants on the freeze drying and storage stability of a
second model protein, L-lactic dehydrogenase, was investigated. Saccharides
(sucrose and trehalose), the sugar alcohol maltitol, PEG 6000 and
polyvinylpyrrolidones were identified as effective stabilizers during freeze
drying yielding virtually complete preservation of the protein activity. With
the exception of PVP, which have predominantly lyostabilizing properties, all
added stabilizers acted as cryo- and lyoprotectants. Results obtained by
determination of the enzymatic activity of LDH were confirmed by Raman
spectroscopic analysis of the samples. Trehalose and PVP, containing samples
investigated in the characteristic amide I band region demonstrated no Raman
shift, indicating intact secondary structures and also no peak broadening. In
contrast, spectra of LDH samples containing low molecular weight PEG (Mw = 400
Da) showed a peak broadening due to the formation of protein aggregates.
Blending of trehalose with glycerol, PEG 6000 or PVP K-90 in general improved
the recovery of enzymatic activities demonstrating their superiority to single
stabilizers partially due to additive effects. Storage stability of LDH
formulations at 4 °C was investigated and yielded 50 % recovery of enzymatic
activity after 6 months when 0.5 M trehalose was added. Elevated storage
temperatures led to a gradual loss of enzymatic activity (25 % recovery at 40
°C after 6 months). Stabilizer blends consisting of 1 % (w/V) PVP K-90 and 0.1
M trehalose were able to improve the LDH storage stability: up to 75 % of the
initial activity was recovered at 4 °C. The blend ratios 1:9 to 9:1 proofed to
be the most effective. At higher storage temperatures a dominant effect of
trehalose was observed for but was not sufficient to prevent a significant
loss. Activity results were confirmed by Raman microspectroscopy, with
significant shifts of the amide I frequency after storage at 25 or 40 °C for 3
months. Again the benefit of using the two methods (Raman microspectroscopy
and biochemical analysis) to investigate protein conformation was
demonstrated. In another part of this work lysozyme loaded lipid implants were
analyzed for the enzymatic activity of (i) the released protein and (ii) the
protein remaining in the implants. Lipid and protein could be investigated
simultaneously by Raman spectroscopy because characteristic bands of the two
components were detected at two distinct frequencies. It was shown that the
manufacturing process had no detrimental effect on the lysozyme activity,
whereas protein activity during release studies gradually decreased with
progressing release (virtually complete inactive protein after 28 d of
release). In order to improve the protein stability 0.05 M (w/w) of trehalose
was added to the formulations. Enzymatic activities of up to 50 % of the
initial values were measured demonstrating the stabilizing effect on lysozyme.
According to the results of the Raman studies in section 3.2.2 Effects of
Denaturants in the Low-Frequency Region, trehalose acts as a “hydrogen bond
maker” in aqueous solutions, thus stabilizing by preferential hydration of the
protein. Consequently, the secondary structure is stabilized by hydrogen bonds
between the protein and the hydration water. Moreover, Raman microspectroscopy
conducted on the implants after 7 and 28 days of release also demonstrated
intact lysozyme in the center of the implants confirming stabilization not
only during manufacturing but also during release experiments. The feasibility
of incorporating dexamethasone, a hydrophobic anti-inflammatory drug, into the
silicone elastomer part of a cochlear implant was investigated in another
study. Homogenous distribution of the dispersed drug within the matrix was
proven by SEM and thermal analysis. Mechanical properties analyzed for thin
drug loaded films in dry state decreased with increasing drug load, due to a
more porous silicone network and thus decreasing elasticity. However, analysis
of films in the wet state resulted in constant mechanical properties of the
films during the investigated interval. Release studies were conducted at sink
conditions and, in order to obtain more detailed information on the properties
of the systems in vivo, at conditions mimicking the “implant volume:perilymph
volume ratio” in vitro. Release kinetics was exclusively governed by diffusion
through the silicone matrix. Only 5 % of the incorporated dexamethasone was
released after 60 d of analysis, demonstrating the suitability of the systems
for long term therapy of insertion-induced inflammatory reactions of the
cochlear tissue and hair cell apoptosis. The experimental setup, namely sink
conditions, has an important effect on the resulting drug release kinetics.
Due to the low solubility of the drug in aqueous media, undissolved and
dissolved drug co-exist in the matrix. Diffusion of dexamethasone from the
silicone matrix is a function of the concentration gradient of the drug
between the matrix and the surrounding bulk fluid. Thus, sink conditions
resulted in faster drug release rates. Additionally, the initial concentration
of the drug within the matrix was important: once the solubility of
dexamethasone within the silicone matrix is reached, the release rate
controlling parameter is the diffusion of the dissolved drug. Apparent drug
mobilities in the silicone elastomer films were determined by applying
solutions of Fick’s second law of diffusion and subsequently used to develop a
simplified model to quantitatively predict the release kinetics of
dexamethasone from drug loaded extrudates and cochlear implants. The predicted
kinetics were validated by independent drug release experiments with
dexamethasone loaded extrudates and cochlear implants. Good correlation of the
predicted release profiles and the experimental determined values was obtained
proving the applicability of the proposed mathematical model. This allows for
speeding up of device optimization of this type of advanced drug delivery
systems by predicting the impact of key formulation parameters like system
dimensions and composition on the resulting drug release kinetics.
de
dc.description.abstract
Matrixarzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung stellen eine
bedeutende Alternative zu Reservoirsystemen dar, bieten sie doch etliche
Vorteile wie z. B. eine homogene Wirkstoffverteilung und eine vereinfachte
Herstellung (Einschrittverfahren). Ebenso können Probleme, die mit
Befilmungsprozessen einhergehen, vermieden werden. Reservoirsysteme, die den
Arzneistoff über eine semipermeable Membran kontrolliert freigeben, bergen
zudem die Gefahr des Alles-oder-Nichts-Effekt, ein vorzeitiges komplettes
Freisetzen des Arzneistoffs infolge von Membrandefekten. Die orale Darreichung
von Matrixarzneiformen kann dies verhindern. Folglich können schwerwiegende
unerwünschte Arzneistoffwirkungen, besonders bei der Verabreichung
hochpotenter Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite minimiert
werden. Zusätzlich kann durch die einfache Herstellung die Prozesszeit
verringert werden, wodurch der Arzneistoff geringerem Stress ausgesetzt wird.
Dies verbessert die Möglichkeiten Arzneiformen für Arzneistoffe zu entwickeln,
deren Eigenschaften bei der Formulierung eine Herausforderung darstellen (z. B
Proteine). Folglich hat die Suche nach geeigneten Formulierungsstrategien
zusammen mit der Verbesserung der Leistungsfähigkeit von Matrixarzneiformen in
den letzten Jahren zunehmend an Bedeutung gewonnen. Das erste Ziel der
vorliegenden Arbeit war es Möglichkeiten zu untersuchen, multipartikuläre
Matrixarzneiformen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung herzustellen, die
zudem hohe Beladungen von 5-Aminosalicylsäure (5-ASA), dem Standardarzneistoff
zur Behandlung chronisch entzündlicher Darmkrankheiten, enthalten. Die
Hauptproblematik bestand dabei diese hohe Arzneistoffkonzentration zu
gewährleisten und die vorzeitige Wirkstofffreisetzung im oberen Teil des
Gastrointestinaltrakts (GIT) zu verhindern. 5-ASA wird im oberen Teil des GIT
schnell degradiert und verliert somit seine Bioverfügbarkeit. Zudem sollte die
vollständige und kontrollierte Wirkstofffreisetzung sichergestellt werden,
sobald die Arzneiform den unteren Dickdarm und das Colon erreicht. Nach ersten
Untersuchungen konnten Polymere als Matrixformer ausgeschlossen werden, da sie
entweder in Arzneiformen mit ungenügenden physikalisch-chemischen
Eigenschaften resultierten, Probleme bei der Herstellung auftraten oder die
Wirkstofffreisetzung nicht dem gewünschten Profil entsprach. Dagegen zeigten
Triglyceride, die aus Fettsäuren diverser Kettenlängen aufgebaut sind, sowie
gemischte Triglyceride (C12-20) adäquate Formulierungs- und
Freisetzungscharakteristiken. Multipartikuläre Matrixarzneiformen wurden nach
zwei Methoden hergestellt: Matrixpellets mit Hilfe von
Extrusion/Spheronisation und Minitabletten. Pellets mit einer
Wirkstoffbeladung von bis zu 60 % (m/m) 5-ASA konnten hergestellt werden.
Glycerylpalmitostearat als Matrixbildner konnte die vorzeitige
Wirkstofffreisetzung effektiv verhindern. Nur 25.4 % 5-ASA wurden nach 8 h in
künstlichem Magen und Darmsaft mit Zusatz von intestinalen Enzymen
freigesetzt. Des Weiteren konnte die Stabilität der Wirkstofffreisetzung der
hergestellten Matrixpellets unter Stressbedingungen nach 6 Monaten
nachgewiesen werden. Die Problematik von Triglyceridmodifikationen, die häufig
im Zusammenhang mit der Anwendung von erhöhten Verarbeitungstemperaturen bei
der Herstellung entstehen, konnte durch adäquates Curing umgangen werden.
Thermoanalytische Untersuchungen der Pellets zeigten eine reversible
Umwandlung in die stabile β-Modifikation nach siebentägigem Curing bei 40 °C.
Die zusätzlich hergestellten Minitabletten zeigten ähnliche
Freisetzungskinetiken und sind somit ebenso geeignet, als kontrolliert
freisetzende Arzneiformen im Colon zu agieren. Zudem bieten sie die Vorteile
einer alternativen Herstellungsmethode. Als Hilfsstoff, der die komplette und
kontrollierte Wirkstofffreisetzung im unteren Dickdarm und im Colon
sicherstellen sollte, wurde Nutriose®, ein verzweigtkettiges lösliches
Dextrin, welches bevorzugt von colon-spezifischen Bakterien abgebaut wird,
gewählt. Die nach dem Abbau des Dextrins freigesetzten Zuckerreste
hinterlassen eine poröse Netzwerkstruktur innerhalb der Triglyceridarzneiform,
was einen erhöhtem Einstrom von Bulkflüssigkeit und einer verstärkten
Arzneistoffauflösung und -freisetzung zur Folge hat. Um die vorzeitige
Wirkstofffreisetzung im oberen Teil des GIT möglichst niedrig zu halten, wurde
eine Nutriose®-Konzentration von 15 % (m/m) bei gleichzeitiger Beibehaltung
eines 60 % (m/m) 5-ASA-Anteils als optimal ermittelt. Die hergestellten
Matrixpellets und Minitabletten stellen somit eine vielversprechende
Alternative zu konventionellen überzogenen Arzneiformen bei der Behandlung
chronisch entzündlicher Darmkrankheiten dar. Arzneistoffe, die eine schlechte
orale Bioverfügbarkeit verfügen oder Instabilitäten im GIT aufweisen müssen
oft parenteral verabreicht werden. Dies gilt besonders für
Proteinarzneistoffe, die in den letzten Jahrzehnten eine große therapeutische
Bedeutung erlangt haben. Im Allgemeinen erfolgt die Applikation per Injektion
oder Infusion von flüssigen Zubereitungen. Dies hat häufig eine rasche
Eliminierung des verabreichten Proteinarzneistoffs aus dem Blut und somit
kurze Plasmahalbwertszeiten zur Folge. Aus diesem Grund sind häufige
Arzneistoffgaben notwendig, was vom Patienten unerwünscht ist und meist mit
sinkender Compliance einhergeht. Ein weiterer Teil dieser Arbeit umfasst daher
die Herstellung und Optimierung von implantierbaren Lipidmatrizen zur
kontrollierten Freisetzung von Proteinarzneistoffen. Die Herstellung von
Proteinarzneistoffen beinhaltet oft einen Gefriertrocknungsprozess, verbunden
mit dem Risiko thermischer Deaktivierung der Proteinarzneistoffe und somit
verringerter therapeutischer Aktivität. Ein wichtiger Faktor bei der
Optimierung von Proteinarzneiformen ist das Verständnis der Mechanismen, die
der Proteindenaturierung zugrunde liegen. Raman spektroskopische
Untersuchungen am Modellprotein Lysozym in Anwesenheit chemischer
Denaturantien wie Guanidinhydrochlorid und Harnstoff zeigten indirekte
Interaktionen mit dem Protein durch Veränderung der Lösungsmitteleigenschaften
bei Zusatz von Guanidinhydrochlorid und eine direkte Bindung zwischen
Harnstoff und Protein über Wasserstoffbrückenbindungen. Letztere führten zu
Änderungen der Proteindynamik und zur Ausbildung einer „molten
globule“-Struktur mit intakter Sekundärstruktur, wie sie auch bei der
thermischen Denaturierung von Proteinen auftritt. Diese Erkenntnisse sind
wichtig, um die Mechanismen der Denaturierung während des
Gefriertrocknungsprozesses zu verstehen. Ramanuntersuchungen im
Niederfrequenzbereich in Anwesenheit von Denaturantien zeigten eindeutig den
Zusammenhang zwischen Lösungsmittel- und Proteindynamik. Die Schwächung des
Netzwerks von Wasserstoffbrückenbindungen bedingt eine verstärkte Mobilitität
des Proteinmoleküls und somit verstärkte intermolekulare Wechselwirkungen. Im
Gegensatz dazu führt der Zusatz von Trehalose zu einer Stärkung des Netzwerks
aus Wasserstoffbrückenbindungen, was eine bevorzugte Hydratation der
Sekundärstruktur des Proteinmoleküls und somit dessen Stabilisierung zur Folge
hat. Die Ergebnisse der Raman spektroskopischen Untersuchungen wurden zudem
mit Messungen der Lysozymaktivitäten korreliert und es konnte gezeigt werden,
dass die angewendeten Methoden vielversprechende Instrumente zur
Strukturanalyse von Proteinen darstellen und sehr hilfreich bei der
Optimierung von kontrolliert freisetzenden Proteinarzneiformen sind. Des
Weiteren wurde der Effekt von Cryo- und Lyoprotektoren auf die Stabilität von
L-Lactatdehydrogenase (LDH) während der Gefriertrocknung und Lagerung
untersucht. Saccharide (Sukrose und Trehalose), der Zuckeralkohol Maltitol,
Polyethylenglykol 6000 (PEG 6000) und Polyvinylpyrrollidon waren die
effizientesten Stabilisatoren und ermöglichten den praktisch vollständigen
Erhalt der Proteinaktivität. Mit Ausnahme von PVP, welches vorwiegend als
Lyoprotektor agiert, besitzen alle genannten Stabilisatoren cryo und
lyoprotektive Eigenschaften. Ergebnisse aus der Bestimmung der enzymatischen
Aktivität konnten auch hier mit Hilfe der Raman Spektroskopie bestätigt
werden. Proben, die Trehalose und PVP enthielten und in dem für Proteine
charakteristischen Bereich der Amid I Bande vermessen wurden, zeigten keine
Raman Verschiebung oder Peakverbreiterung, was auf eine intakte
Sekundärstruktur der LDH hindeutete. Im Gegensatz dazu wurde bei
Formulierungen, die PEG mit niedrigem Molekulargewicht enthielten (MG = 400
Da) eine Peakverbreiterung als Folge von Proteinaggregation beobachtet.
Interessanterweise, konnten Kombinationen von Trehalose mit Glycerol, PEG 6000
oder PVP K-90 wesentlich effektiver zur Erhaltung der LDH Aktivität beitragen.
Dies lässt sich auf additive Effekte der Stabilisatoren zurückführen und zeigt
deren Überlegenheit zu einzelnen Stabilisatoren. Bei Aktivitätsmessungen von
LDH Formulierungen mit Zusatz von 0.05 M Trehalose konnten nach 6 Monaten
Lagerung bei 4 °C noch 50 % der initialen Aktivität nachgewiesen werden.
Höhere Lagerungstemperaturen führten zu einem sukzessiven Verlust der
verbleibenden enzymatischen Aktivität (25 % nach 6 Monaten bei 40 °C). Die
Kombination von 1 % (m/V) PVP K-90 und 0.1 M Trehalose verbesserte die
Lagerungsstabilität der entsprechenden LDH Formulierungen bei 4 °C. Bis zu 75
% der ursprünglichen Aktivität konnte hier erhalten werden. Die
Mischungsverhältnisse 1:9 bis 9:1 zeigten dabei die höchste Effektivität. Bei
erhöhten Lagerungstemperaturen zeigte es sich, dass Trehalose in der
Kombination der Stabilisatoren die vorherrschende Komponente bei der
Stabilisierung der Enzymaktivität war. Trotzdem konnte auch hier ein
signifikanter Verlust der enzymatischen Aktivität nicht verhindert werden.
Ramanspektroskopische Untersuchungen nach 3 monatiger Lagerung bei 25 bzw. 40
°C zeigten eine Verschiebung der Amid I Bande zu höheren Frequenzen. Erneut
wurde die Zweckmäßigkeit beider Methoden (Aktivitätsmessungen und
Ramanspektroskopie) durch die Korrelation der vorliegenden Ergebnisse bei der
Analyse der Proteinstruktur gezeigt. In einem weiteren Teil der vorliegenden
Arbeit wurden das Freisetzungsverhalten und die Stabilität von Lysozym,
welches als Modellarzneistoff in implantierbare Triglyceridmatrizen
eingearbeitet wurde analysiert. An festgelegten Zeitpunkten der
Freisetzungsversuche wurden sowohl die enzymatische Aktivität von
freigesetztem Lysozym als auch das im Implantat verbliebene Protein
untersucht. Da die charakteristischen Banden für alle Komponenten der
Implantate an unterschiedlichen Frequenzen im Ramanspektrum vorlagen, war es
möglich, Lysozym gleichzeitig neben anderen Implantatkomponenten wie
Triglyceride oder Trehalose zu untersuchen. Die enzymatische Aktivität des
Lysozym wurde während des Herstellungsprozesses nicht negativ beeinflusst.
Andererseits wurde eine sukzessive Abnahme der Stabilität des freigesetzten
Lysozyms mit fortschreitender Freisetzungszeit gemessen (nahezu vollständig
inaktiviertes Lysozym nach 28 tägiger Freisetzung). Um die Stabilität des
eingearbeiteten Lysozyms zu erhöhen, wurde den Implantaten Trehalose in einer
Konzentration von 0.05 M zugefügt. Bei nachfolgenden Messungen der
enzymatischen Aktivität wurden Werte von 50 % der ursprünglichen Aktivität
erreicht und belegten somit den stabilisierenden Effekt von Sacchariden,
speziell Trehalose auf die Proteinstruktur. In Anlehnung an die Ergebnisse der
Ramanspektroskopischen Analyse in Abschnitt 3.2 „Effects of Denaturants in the
Low-Frequency Region“ hat Trehalose einen stabilisierenden Effekt auf die
Wasserstoffbrücken zwischen Hydratwasser und Protein und verhindert somit den
Verlust der Sekundärstruktur. Zusätzlich durchgeführte Raman Messungen an
Implantaten nach 7 beziehungsweise 28 Tagen Freisetzung ergaben aktives
Lysozym sowohl an der Implantatoberfläche als auch im Zentrum des Implantats,
was die stabilisierende Wirkung von Trehalose nicht nur während der
Herstellung sondern auch bei der Freisetzung beweist. Die Möglichkeit
Dexamethason, einen antientzündlichen wirkenden Arzneistoff, in den
Silikonelastomerteil von Cochleaimplantaten einzuarbeiten, war Thema des
letzten Abschnitts dieser Arbeit. Rasterelektronenmikroskopie und
Thermoanalyse von arzneistoffbeladenen Silikonfilmen und Extrudaten zeigten
eine homogene Dispersion des Arzneistoffs in der Matrix. Die mechanischen
Eigenschaften von dünnen arzneistoffhaltigen Filmen, die in trockenem Zustand
untersucht wurden, nahmen mit steigender Arzneistoffbeladung ab. Dies ist auf
die Ausbildung eines weniger kohärenten Silikonnetzwerkes mit zunehmendem
Arzneistoffanteil zurückzuführen, was sich in abnehmender Elastizität der
Filme widerspiegelte. Die Untersuchung der Filme in feuchtem Zustand ergab
keine Änderung der mechanischen Eigenschaften der Filme. In vitro
Freisetzungsstudien wurden unter Sinkbedingungen, sowie unter physiologisch
realistischen Bedingungen durchgeführt. Das Ziel war dabei, detailliertere
Informationen zu den Eigenschaften der untersuchten Systeme in vivo. Daher
wurde das Verhältnis Implantatvolumen zu Volumen der Perilymphe (die
wichtigste Flüssigeit in der Scala tympani der Cochlea) in vergrößertem
Maßstab in vitro nachgebildet. Diffusion durch flüssigkeitsgefüllte Poren in
der Silikonmatrix wurde als der dominante Transportmechanismus des
Arzneistoffs aus den untersuchten Systemen identifiziert. Eine langsame
Freisetzungskinetik (5 % freigesetztes Dexamethason nach 60 Tagen) empfehlen
den Einsatz der hergestellten Systeme für eine Langzeittherapie bei
implantationsbedingten Entzündungsreaktionen des Cochleagewebes bzw. zur
Verhinderung der Apoptose von Haarzellen. Der experimentelle Aufbau, d.h.
Sinkbedingungen, hat einen wichtigen Einfluss auf die resultierenden
Freisetzungsprofile. Da Dexamethason eine niedrige Löslichkeit in wässrigen
Medien aufweist, liegen gelöster und ungelöster Arzneistoff nebeneinander in
der Silikonmatrix vor. Die treibende Kraft bei Diffusionsprozessen ist der
Gradient zwischen gelöstem Arzneistoff innerhalb des Systems und der
umgebenden Bulkflüssigkeit. Zur Diffusion ist nur gelöster Arzneistoff
befähigt, daher war die Geschwindigkeit der Freisetzung bei Sinkbedingungen
höher. Ebenso spielte die Ausgangskonzentration von Dexamethason eine Rolle,
die bei Erreichen der Sättigungslöslichkeit innerhalb der Matrix den
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für den Abtransport des gelösten
Arzneistoffs darstellte. Die Mobilität von gelöstem Dexamethason innerhalb der
Silikonelastomerfilme wurde mit Hilfe von Fick’s zweitem Gesetz der Diffusion
berechnet. Fiktive Diffusionskoeffizienten wurden aus den gewonnenen
Freisetzungsdaten der Filme ermittelt und ein vereinfachtes mathematisches
Modell zur quantitativen Voraussage der Freisetzungskinetiken aus
Silikonelastomerextrudaten und Cochleaimplantaten entwickelt. Die Vorhersagen
wurden in unabhängigen Experimenten überprüft. Vorhersagen und experimentelle
Überprüfung ergaben gute Übereinstimmung, was die Anwendbarkeit des
entwickelten mathematischen Modells bestätigte. Die vorliegenden Ergebnisse
können helfen, die Optimierung dieser Art kontrolliert freisetzender
Arzneistoffsysteme zu verkürzen, da die Einflüsse von Schlüsselfaktoren, wie
Maße und Zusammensetzung, auf die resultierenden Systeme vorhergesagt werden
können.
de
dc.format.extent
IV, 185 S.
dc.rights.uri
http://www.fu-berlin.de/sites/refubium/rechtliches/Nutzungsbedingungen
dc.subject
drug targeting
dc.subject
mathematic modeling
dc.subject
multiparticulates
dc.subject
Raman spectroscopy
dc.subject.ddc
500 Naturwissenschaften und Mathematik::540 Chemie
dc.title
Challenging controlled drug delivery
dc.contributor.contact
skrenzlin@gmail.com
dc.contributor.firstReferee
Univ. - Prof. Dr. Jürgen Siepmann
dc.contributor.furtherReferee
Univ.- Prof. Dr. Roland Bodmeier
dc.date.accepted
2011-12-16
dc.identifier.urn
urn:nbn:de:kobv:188-fudissthesis000000038361-2
dc.title.subtitle
Matrix systems for oral and parenteral application
dc.title.translated
Herausforderung kontrollierter Wirkstoffabgabe
de
dc.title.translatedsubtitle
Matrixsysteme zur oralen und parenteralen Applikation
en
refubium.affiliation
Biologie, Chemie, Pharmazie
de
refubium.mycore.fudocsId
FUDISS_thesis_000000038361
refubium.mycore.derivateId
FUDISS_derivate_000000011674
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open access