Inflammatorische Caspasen und ihre Funktion in der Reaktion der Immunzellen auf lebende Bakterien

Abstract

Das angeborene Immunsystem erkennt Bestandteile von Mikroorganismen wie Bakterien, sogenannte ‚pathogen-associated molecular patterns‘ (PAMPs) durch Mustererkennungsrezeptoren (pattern recognition receptors, PRRs). Nach der Aktivierung von PRRs kommt es zur Einleitung von intrazellulären Signalkaskaden und als Ergebnis dessen zur Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen. Eine robuste Aktivierung des angeborenen Immunsystems ist für die Bekämpfung von Infektionen, z.B. durch Bakterien wie Escherichia coli (EC), essentiell. Eine überschießende Immunantwort kann jedoch zur Sepsis und septischem Schock führen. Inflammatorische Caspasen spielen in der Pathogenese der Sepsis eine wichtige Rolle. Viele Studien zur Funktion von Caspasen wurden in Mausmodellen durchgeführt. Dieses Modell ist sehr hilfreich, hat jedoch Grenzen, weil nicht alle murinen Caspasen im Menschen konserviert sind. Im vergangenen Jahrzehnt wurde daher vermehrt an humanen Caspasen geforscht. Trotzdem sind die genauen Funktionen der inflammatorischen Caspasen des Menschen, vor allem die der Caspase-4, nicht vollständig geklärt. Die hier vorgelegte Studie zeigt, dass die humanen Caspasen-1 und -4 spezifisch durch lebende E. coli und durch bakterielle RNA, nicht jedoch durch tote EC aktiviert werden. Die Funktionen der Caspasen-1 und -4 in der Reaktion auf lebende Bakterien sind verschieden. Die IL-1β-Aktivierung wurde vor allem durch die Caspase-1 vermittelt, während inflammatorischer Zelltod, sogenannte Pyroptose, durch Caspase-4, unabhängig von Caspase-1, vermittelt wird. Die Caspase-4 unterstützt außerdem in MoDC Caspase-1 bei der IL-1β-Aktivierung, jedoch nicht in Monozyten. Der Bestandteil des Inflammasoms ‚Apoptosis-associated speck line protein containing a caspase recruitment domain‘ (ASC) war für die Freisetzung von IL-1β erforderlich, zeigte aber keinen Einfluss auf die Pyroptose. Dies war sowohl nach einer bakteriellen Infektion der Fall als auch nach der Transfektion von bakterieller RNA. Zusammenfassend zeigt diese Studie, dass Caspasen-1 und -4 bei der Reaktion auf lebende EC unterschiedliche Funktionen ausüben. Die Pyroptose funktioniert Caspase-4-abhängig ohne Einfluss von Caspase-1 und des kanonischen Inflammasoms.

The innate immune system detects the constituents of the microbial molecules (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) with pattern recognition receptors (PRRs). The activation of PRRs initiates intracellular signal cascades leading to the induction of proinflammatory cytokines. An appropriate immune response is essential to eliminate bacterial infections, here exemplified by Escherichia coli (EC). However, unrestrained immune responses can cause sepsis and a septic shock. Inflammatory caspases are very important for the pathogenesis of sepsis. The mouse has been a useful model to understand the function of caspases. However, this model is limited by incomplete conservation of murine caspases in humans. Human caspase function has been of high interest in recent years. And still the function of human inflammatory caspases, especially caspase-4, is not completely understood. The empirical results of this paper demonstrate that both caspase -1 and -4 were activated by live but not by dead EC. Caspase-1 and -4 regulated the immune response to live bacteria. Activation of interleukin-1β (IL-1β) was regulated by caspase-1. In contrast, pyroptosis was controlled by caspase-4, in a caspase-1-independent manner. In monocyte-derived-dendritic cells, caspase-4 supported caspase-1 in the activation of IL-1β, which was not observed in monocytes. The inflammasome component ‘apoptosis-associated speck line protein containing a caspase recruitment domain’ (ASC) was required for the activation of IL-1β, but dispensable for pyroptosis. This effect was observed both after bacterial infection and upon transfection of bacterial-RNA. In summary, this study demonstrates that caspases-1 and -4 differentially regulate the immune response to live EC. Pyroptosis of human immune cells was regulated by caspase-4, independently of caspase-1 and canonical inflammasomes.