Evaluation neurodegenerativer Effekte von Sevofluran im unreifen Gehirn der Ratte

Abstract

Jedes Jahr werden etwa 1,5 Millionen Feten und Neugeborene anästhetischen Substanzen ausgesetzt [141]. Hierbei ist der GABAA-Agonist Sevofluran aufgrund seiner guten Verträglichkeit ein häufig verwendetes Narkotikum. Da GABA eine wichtige trophische Rolle während der frühen Hirnentwicklung spielt, kann eine Beeinträchtigung der Funktion der GABAergen Transmission während dieser Periode die Entwicklung neuronaler Vernetzungen und die Plastizität neuronaler Netzwerke erheblich beeinträchtigen. Dieser Entwicklungszeitraum, welcher auch als Phase des rapiden Hirnwachstums bezeichnet wird, umfasst bei der Ratte die ersten drei Lebenswochen. Das Maximum dieser Phase wird für das Tiermodell der Ratte zwischen dem sechsten und zehnten Lebenstag erreicht. Beim Menschen befindet sich dieser Zeitraum zwischen dem dritten Trimenon der Schwangerschaft und dem Ende des zweiten Lebensjahres. In der vorliegenden Arbeit wurde Sevofluran auf mögliche neurodegenerative Effekte auf das Gehirn der neugeborenen Ratte untersucht. Nach variierter Dauer einer Inhalationsnarkose mit Sevofluran von zwei bis sechs Stunden wurden null bis 21 Tage alte Ratten nach 24 Stunden Überlebenszeit getötet und deren Gehirne nach deOlmos-Kupfersilberfärbung bzw. TUNEL-Färbung lichtmikroskopisch untersucht und ausgewertet. Dazu wurde die stereologische Dissektionsmethode nach Gundersen verwendet. Hierbei handelt es sich um eine Methode, bei der die numerische Dichte der degenerierten Zellen in 17 verschiedenen Gehirnregionen ermittelt, anschließend pro Tier ein kumulativer Score addiert und schließlich statistisch ausgewertet wird. Sevofluran löste am Tiermodell der neugeborenen Ratte keine neurodegenerativen Effekte aus. Hierbei wurden sowohl das Alter der Ratte als auch die Dauer der Narkose variiert. Mit steigendem Alter der Ratten zeigte sich sowohl bei den Kontrolltieren als auch bei der Gruppe der behandelten Tiere eine Abnahme des neurodegenerativen Summenscores. Mit zunehmender Dauer der Versuche konnte eine Erhöhung der neurodegenerativen Scores verzeichnet werden. Die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf die klinische Praxis beim Menschen ist durch einige Sachverhalte wie z.B. die pharmakodynamischen und –kinetischen Unterschiede im Vergleich zum Menschen nicht ohne Weiteres möglich. Zunkünftig sind klinische Studien zur Bewertung des Ausmaßes einer Neurotoxizität von Anästhetika erforderlich, um noch sicherere Strategien für die Narkose von Früh- und Neugeborenen zu entwickeln.

About 1,5 million fetuses and newborns are exposed to anesthetic agents every year. Due to the fact that the GABAA-Agonist Sevoflurane is well tolerated, it is an often used narcotic. Since GABA plays an important trophic role during the early development of the brain, a damage of the function of the GABAergic transmission within this period can affect the generating of neuronal integration and plasticity of neuronal networks extensively. This so called “brain growth spurt period” contains the first three weeks of life in the model of the rat. The period reaches its maximum between the sixth and tenth day of life. In humans this period is arranged between the third trimenon of pregnancy and the end of the second year of life. In this paper Sevoflurane was tested for possible neurodegenerative effects on the brain in newborn rats. After applying an inhalational narcosis with Sevoflurane lasting two to six hours, zero to 21 days old Wistar rats were killed. Their brains were silver stained or TUNEL stained, analyzed by a light microscope and evaluated by estimating mean numerical densities of degenerated cells (Gundersen et al., 1988). Sevoflurane did not trigger neurodegenerative effects in the animal model of rat. In this respect, the age of the animals and the duration of the anesthesia were varied. With rising age of the rats there was shown a decreasing number of degenerated neuronal cells both at the Sevoflurane treated animals and the control groups. With extended duration of anesthesia there was shown an increase of the neurodegenerative scores. Because of pharmacokinetic and pharmacodynamic differences between man and rat the results cannot be transferred into the clinical praxis directly. In the future clinical studies are necessary in order to evaluate the dimension of neurotoxicity of anesthetics and to develop safe strategies for anesthesia of premature infants and newborns.