Lesion Dynamics in Experimental Models of Endometriosis

Abstract

In the present study two experimental animal models for endometriosis were used to characterize the dynamics of endometriotic lesions in the peritoneal cavity. The effect of 17ß-estradiol (E2) on mouse endometriotic lesions was analyzed using a syngeneic transplantation mouse model of endometriosis and two strains of ova-riectomized mice. Interestingly, at days 14 and 28 post transplantation, higher le-sion area in E2 treated animals was observed in comparison to vehicle treated ani-mals. This difference in area was not due to changes in cellular proliferation. De-tailed cell composition and apoptosis analysis revealed sex hormone dependent regulation of immune and non-immune cells within the lesions. Additionally, using a novel syngeneic transplantation luminescence mouse model demonstrated decrease in the concentration of cells from the originally transplanted tissue in the vehicle treated animals. Consequently, we proposed that apoptosis in resident lesion im-mune cells plus reduction in inflammation, and not proliferation or infiltration of host peritoneal cells, was responsible for the decrease in lesion area seen in estro-gen depleted animals. Macroscopic appearance and kinetic of endometriotic lesions was analyzed retro-spectively in a non-human primate (baboon) model of endometriosis with the goal of providing a better understanding of lesion dynamics over a 15 month period. The lesions changed their morphology from red to white over time. Different lesion types underwent metamorphosis at different rates. Surgical excision/ablation of ba-boon endometriotic lesions resulted in a high incidence of recurrence. Spontaneous endometriosis developed in control baboons in the absence of deposited autologous menstrual endometrium suggesting that repetitive surgical procedures alone can induce the spontaneous evolution of the chronic disease. In conclusion, using experimental endometriosis in two animal species the dynamic nature of edometriotic lesions as well as dependence on time and hormonal supply was demonstrated. Additional studies on the role of E2 in modulation of immune cell-facilitated inflammation and changes in morphological appearance may help further the understanding of lesion growth, effects of the lesions on symptoms, and the prognosis of the disease.

In der hier vorgestellten Arbeit wurden zwei experimentelle Tiermodelle für Endo-metriose dazu verwendet, die Dynamiken endometrialer Läsionen im Peritoneal-raum zu charakterisieren. Die Auswirkungen von 17β-estradiol (E2) auf endometriale Läsionen bei Mäusen wurden unter Zuhilfenahme eines syngenen Transplantationsmodells für Endome-triose analysiert in zwei Mäusestämmen nach Ovarektomie. Interessanterweise wiesen die E2 behandelten Tiere an Tagen 14 und 28 nach Transplantation größere Flächen auf im Vergleich zu den mit Vehikel behandelten Tieren. Der Größenunter-schied lässt sich nicht auf Zellvermehrung zurückführen. Detaillierte Untersuchun-gen von Zellkompositionen und Apoptose zeigten E2 Regulation der Anzahl von Immunzellen und nicht-Immunzellen innerhalb der Läsionen. Des Weiteren zeigte das lumineszierende Mausmodell ein Abnahme der Konzentration der Zellen des ursprünglich transplantierten Gewebes in Vehikel behandelten Tieren in Abhängig-keit von der Zeit. Entsprechend folgerte ich, dass Apoptose in residenten Immunzel-len in den Läsionen in Kombination mit Entzündungsrückgang (und nicht etwa Pro-liferation oder Infiltration der Wirtszellen) für den Rückgang der Läsionen bei Mäu-sen unter Östrogenentzug verantwortlich war. Makroskopische Evaluierung und Kinetik der endometrialen Läsionen wurde rück- blickend im Endometriosemodell eines nicht menschlichen Primaten (Pavian) ana- lysiert, mit dem Ziel, ein besseres Verständnis der Läsionsdynamiken über einen Zeitraum von 15 Monaten zu gewinnen. Die Läsionen veränderten ihre Morphologie von rot hin zu weiß in Abhängigkeit von der Zeit. Verschiedene Läsionstypen durch-liefen die Metamorphose mit unterschiedlicher Geschwindigkeit. Operative Entfer-nung/Ablation der endometrialen Läsionen beim Pavian führte zu einer hohen Rückfallrate. Spontane Endometriose zeigte sich in Kontrollpavianen in der Abwe-senheit mittels Menstrualgewebe induzierter Endometriose, was darauf hindeutet dass wiederholte operative Eingriffe allein die spontane Entwicklung der chroni-schen Erkrankung herbeiführen können. Zusammenfassend wurde unter Zuhilfenahme experimenteller Endometriose bei zwei Tierspezies sowohl die dynamische Natur endometrialer Läsionen als auch die Verbindungen zum zeitlichen Verlauf und Östrogeneinfluβnachgewiesen. Zusätzli-che Studien zur Rolle des E2 bei der Modulation des Immunzellen-mediierten Ent-zündungen und Veränderungen in der morphologischen Erscheinung könnten zu einem besseren Verständnis des Wachstums von Läsionen, der Auswirkungen von Läsionen auf Symptome und der Prognose der Krankheit führen.