Einfluss von Glucocorticoiden auf den neuronalen Zelltod

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Arbeit war die Rolle von Glucocorticoiden im neuronalen Zelltod. In primären neuronalen kortikalen Neuronen der embryonalen Ratte wurde die Wirkung von Glucocorticoiden in verschiedenen Modellen für apoptotischen und nekrotischen neuronalen Zelltod untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass unter der Behandlung mit Corticosteron ein dosisabhängiger Schutz vor dem apoptotischen Zelltod resultierte. Dieser Effekt war am ausgeprägtesten, wenn die Behandlung mit Glucocorticoiden 20 Stunden vor Beginn der Schädigung durchgeführt wurde. Dieser Effekt liess sich durch Rezeptorantagonisten, Proteinsynthesehemmung sowie durch Hemmung der Phosphoinositol-3-Kinase blockieren. Die Aktivierung der Zellzyklusmaschinerie, die bei neurodegenerativen Prozessen beschrieben wird, konnte Corticosteron nicht verhindern. Zur Erfassung der klinischen Bedeutung dieses neuroprotektiven Potentials der Glucocorticoide sind jedoch noch weitere Untersuchungen notwendig. Erste klinische Hinweise beruhen auf der erfolgreichen Anwendung von Glucocorticoiden bei Parkinsonpatienten mit malignem neuroleptischem Syndrom sowie der Abnahme der Amyloid Beta- Konzentration im Liquor nach moderaten bis hohen Dosen von Prednisolon bei neurologischen Patienten ohne Demenz.

The aim of the present study was to evaluate the effect of corticosterone in models of apoptotic or excitotoxic neuronal cell death in primary neuronal cultures of rat cerebral cortex and to define the mechanisms involved. Corticosterone protected neurons from apoptosis but not against necrotic neurodegeneration after oxygen-glucose deprivation (OGD). The neuroprotective effect was showed in a dose-, time- and receptor-dependent manner. The maximal neuroprotection was achieved in a dose of 50 µM and after 20 h corticosterone pretreatment. These effect could be blocked with the receptor antagonists mifepristone and spironolactone, protein synthesis inhibitor cycloheximide and an inhibitor of the phosphatidylinositol 3-kinase. Corticosterone mediate neuroprection by inhibion of caspase-3 cleavage, that appears after exposure with the cholinotoxin AF64A. Down regulation of endogenous Cdk inhibitor p27 and therefore cell-cycle-activation are not prevented by corticosterone. The clinical relevance of high-dose glucocoticoid treatment in neurodegenerative disease deserves further study. First clinical studies show effectiveness of treatment with methyprednisolon pulse therapy on neuroleptic malignant syndrome in patient with Parkinson´s disease. Furthermore prednisolon decreased Abeta concentration in patient with neurological disease.