Harnessing tumor angiogenesis to explore ovarian cancer immune suppression and address target-therapies outcomes

Abstract

In 2020, ovarian cancer still remains the "Biggest Enemy" faced by Gynecology Oncologists, due to the lack of biological and clinical tools for early diagnosis, high recurrence rates despite the recent introduction of targeted-therapies for the management of advanced disease, and 5-year overall survival below 40%. In particular, high grade serous ovarian cancer (HGSOC), recently classified as a Type II ovarian carcinoma, still accounts alone for the 80% of all ovarian cancer deaths. In light of these numbers and to the urgent need to reduce mortality from high grade serous ovarian cancer, in 2015 an international group of opinion leaders summarized a comprehensive list of priority issues which are still considered as “unmet needs” in the understanding of high grade serous ovarian cancer. Among these issues, the Authors identify the following biological landscapes to be explored for HGSOC patients’s future prognosis change: 1) to exploit HGSOC patients’ immune response and interaction between host immune system and tumor microenvironment; 2) to analyse recurrent and end-stage disease samples, in order to shed light on acquired resistance mechanisms; 3) to integrate all –omics data on individual samples with immune and other tumor microenvironment components in primary and recurrent samples. As a consequence, the research work carried out during this international PhD programme, and here discussed, aimed to add answers to these universally recognized priority issues in ovarian cancer understanding. In particular, the leading research line developed and carried out aimed to explore the modulation of tumor-derived neoangiogenesis during ovarian cancer progression and the role of anti-angiogenetic agents in reverting tumor immune suppressive circuit thus triggering host’s anti-tumoral immunological response. The 3 research studies here presented* were both carried out in the context of the “OCTIPS Consortium”, a 7th Framework Program research Project, funded by the European Commission in 2012, which currently holds in its biobank at Charité Medical University (Berlin, Germany) one of the largest European collection of paired primary and recurrent ovarian cancers samples; and in the context of the “Laboratory of Tumor Immunology and Cell therapy Unit“ directed by Prof. Marianna Nuti, at Sapienza University (Rome, Italy).

Im Jahr 2020, bleibt das Ovarialkarzinom noch der schlimmste der gyneco onkologische Erkrankungen wegen diesen Gruenden: 1. Fehlen einer wirksamen screeing Methode 2. hohe Rezidivrate, trotz der neuen “Target therapies” fuer die fortgeschrittenen Stadien dieser Krankheit 3. kurzes 5-Jahren gesamt-Ueberleben (<40%) Bei dem fortgeschrittenen seroesen Eierstockkrebs (high grade serous ovarian cancer, HGSOC), kuerzlich genauso bekannt wie “Ovarialkarzinoma Typ II”, liegt die Sterblichkeit bei 80% unter allen Todesfaelle vom Ovarialkarzinom. Im Jahr 2015, ist eine Liste von unbeantworteten Schwerpunkten in Ovarialkarzinoma von einer Internationalen Expertengruppe erstellt worden. Zu diesem Ziel, konzentrieren sich die Autoren auf den biologischen Hintergrund von HGSOC, wie folgt: 1) Beziehung zwischen die Tumor-Mikroumgebung und das Immunsystem 2) Gewebeanalysen zur Bestimmung von neu aufgetretenen Resistenz Mechanism 3) Integration mit omics Daten von Proben mit immunologische und andere Tumor mivroinironment Komponenten. Demensprechend ist die Forschung die waehrend diesem internationalen Phd Programm durchgefuehrt wurde, und hier discutiert wird, zur Vorstellung von Antworten zu diesen prioritaeren Fragestellungen zum Verstaendnis vom Ovarialkarzinom gerichtet. Die folgende Forschungslinien wurden entwickelt: Untersuchung der Modulation von der Tumor gesteuerte Neoangiogenese zur Zeit der Progession von Ovarialkarzinom und von der Rolle die von den antiagiogenteischen Medikamenten in der Aenderung der Tumor assoziierte immunologische Hemmung spielen. Die 3 Studien die hier vorgestellt werden* sind im Rahmen von dem “OCTIPS Consortium” einen Forschungsprojeckt der von der Europaeische Kommission 2012 finanziert wurde, durchgefuehrt worden. Die Biobank vom OPTICS Consortium ist einer der groessten in Europa und enthaelt Proben von Ovarialkarzinome zur Zeit der Diagnose sowie zur Zeit vom Rezidiv und befindet sich an der Charite’ Medical University (Berlin, Germany). Zusaetzlich hat es eine Kollaboration mit dem Laboratory of Tumor Immunology and Cell therapy Unit“ unter der Leitung von Frau Prof. Marianna Nuti, an der Universitaet Sapienza (Rom, Italien) gegeben.