Untersuchungen zu Mutationen in KCNE Genen und deren Auswirkung auf das Ablationsergebnis in einem „Real-life“ Patientenkollektiv mit Vorhofflimmern

Abstract

Background Atrial fibrillation (AF) ist the most common cardiac rhythm disorder in humans. In recent years more and more signs unfolded pointing towards a genetic background for AF, especially in young patients without common risk factors. Human KCNE genes encode for a small family of potassium channel ancillary subunits who modify repolarization and the course of actions potentials in the heart and other tissues. The study aimed to look at the impact of genetic variations in die coding regions of KCNE1-5 on the occurrence of AF as well as the therapy response after catheter ablation in AF-patients with moderate risk factors (real-life cohort).

Methods The coding regions of KCNE1 - 5 were sequenced in 206 AF patients without severe structural heart disease and compared to a background population of European ancestry of the 100-genome-project and NHLBI GO Exome Sequencing Project (ESP). Subsequently the therapy response in 180 patients who underwent catheter ablation for drug-refractory AF was reviewed after 12 and 24 months and analyzed concerning possible associations with regard to the found polymorphisms

Results: No new polymorphisms could be identified. Five synonymous and eight known non-synonymous variations were identified. Allele 97T of variation rs17003955 (KCNE5) could potentially be associated with a higher risk for occurrence of atrial fibrillation (p < 0.001). Furthermore, this study indicates a protective effect on the risk of relapse 24 months after atrial ablation (p = 0.019) for allele 588G of SNP res 12621643 (KCNE4). The same seems to apply for the GG-genotype of mentioned rs 17003955 of KCNE5 12 months after intervention (p = 0.045). Conclusion: Allele 97T of SNP rs17003955 (KCNE5 could potentially be associated with higher risk for occurrence of AF. However, earlier publications note divergent distributions, which is why further studies are necessary for better risk-evaluation. For the first time variations within the cDNA of KCNE1 – 5 were analyzed concerning its influence on success of atrial catheter ablation for atrial fibrillation. SNPs rs12621643 (KCNE4) and rs170039557 (KCNE5) could potentially have a protective impact on success of therapy after 12 and 24 months, while the respective wild-types could possibly increase the risk for relapse. However concerning rs170039557 these findings are contrary to the above mentioned results, suggesting a higher association of atrial fibrillation. Further studies are necessary, especially with regard to possible individual genetic risk evaluation in patients with atrial fibrillation preinterventionally.

Vorhofflimmern ist die häufigste Herzrhythmusstörung des Menschen. In den letzten Jahren ergaben sich insbesondere bei jüngeren Patienten ohne klassische Risikofaktoren zunehmend Hinweise auf einen genetischen Hintergrund für das Auftreten von Vorhofflimmern. KCNE1-5 kodieren eine Gruppe β-Untereinheiten von Kaliumkanalproteinen, die mit Rhythmusstörungen (z.B. Vorhofflimmern, Long QT-Syndrom) assoziiert werden. Eine Therapieoption bei Vorhofflimmern stellt die Ablation dar. Allerdings sind genotypische Untersuchungen zum Ablationserfolg rar. Zielsetzung dieser Arbeit war es, neue KCNE-Varianten an einem „Real Life“-Kollektiv an der Charité Universitätsmedizin Berlin zu identifizieren und die Auswirkung auf den Ablationserfolg zu untersuchen. Hierzu wurden 206 Patienten mit Vorhofflimmern und ohne höhergradige Risikofaktoren („Real-Life Kohorte“) rekrutiert. Die kodierenden Bereiche der Gene wurden sequenziert und die Genotypenverteilung der Polymorphismen erfasst. Diese Daten wurden mit europäischen bzw. europäisch-stämmigen Kollektiven des 1000-Genome-Projekts sowie des NHLBI Exome-Sequenzierungs-Projekt verglichen. Anschließend wurde bei 180 Patienten des untersuchten Kollektivs mit durchgeführter Katheterablation der Erfolg der Intervention nach 12 und 24 Monaten erfasst und hinsichtlich einer möglichen Assoziation mit den gefundenen Polymorphismen analysiert. Es konnten keine neuen Mutationen entdeckt werden. Fünf synonyme sowie acht nicht-synonyme vorbeschriebene Varianten wurden nachgewiesen. Das Allel 97T der Variation rs17003955 (KCNE5) lässt sich im Rahmen dieser Untersuchung möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten von VHF assoziieren (p<0.001). Weiterhin liefert die vorliegende Arbeit Hinweise darauf, dass das Allel 588G des SNP rs12621643 (KCNE4) einen protektiven Einfluss auf das Rezidivrisiko nach Ablation des Vorhofs nach 24 Monaten hat (p=0.019). Gleiches gilt für den GG-Genotyp des schon genannten Polymorphismus rs170039557 aus KCNE5 12 Monate postinterventionell (p=0.045).