Genetik der linksventrikulären Hypertrophie und Fibrose bei salzsensitiver experimenteller Hypertonie im Rattenmodell

Abstract

Erkrankungen aus dem kardiovaskulären Formenkreis stehen in der Todesursachenstatistik der Industrienationen an erster Stelle. Als wichtige Risikofaktoren gelten unter anderem Hypertonie, linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) und Salzsensitivität. Salzsensitive Hypertoniker haben ein höheres Risiko für die Entwicklung von Endorganschäden. Vermehrte kardiale Fibrose gilt als Begleiterscheinung, tritt aber auch unabhängig auf und spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von kardialer Dekompensation. Genetische Faktoren spielen neben Lebensweise und Umwelteinflüssen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung einer Hypertonie, einer LVH und Ausprägung einer Fibrose . Um die Suche nach Genen zu vereinfachen, wurden Tiermodelle entwickelt, bei denen sowohl äussere Faktoren durch Standardisierung von Zucht kontrolliert werden, als auch homogene genetische Hintergründe geschaffen werden, so dass sich der genetische Einfluss auf einzelne Merkmale isolierter untersuchen lässt. Die Ratte hat sich als Tiermodell in der Hypertonieforschung etabliert. In der vorliegenden Arbeit wurde eine F2-Generation aus der Kreuzung der Inzuchtstämme SHRxSS/Jr untersucht, mit dem SHR Stamm als salzresistenten und dem SS/Jr Stamm als salzsensitiven Stamm. Ziel der Arbeit war nach Phänotypisierung der salzsensitiven spontanen Hypertonie, der LVH sowie der linksventrikulären interstitiellen und peripheren Fibrose die Durchführung einer genomweiten Kopplungsuntersuchung und Intervallkartierung zur Identifizierung von Genloci für linksventrikuläre Fibrose und LVH. 230 männliche Tiere einer F2-Generation aus SHR und SS/Jr wurden acht Wochen einer Salzbelastung ausgesetzt. Die ermittelten Werte für LVH und kardiale Fibrose, die mittels Morphometrie ermittelt wurden, waren annähernd normalverteilt. In den Korrelationsanalysen ließ sich eine Korrelation zwischen Blutdruck und LVH finden, die Merkmale Blutdruck/Fibrose als auch LVH/Fibrose korrelierten nicht. Die genomweite Kopplungsanalyse detektierte ein signifikantes QTL (LOD score >4.3) für LVH auf Chromosom 3 und wahrscheinliche QTLs (LOD score >2,8) auf den Chromosomen 1, 9 und 19. Die QTLs auf den Chromosomen 3 und 9 lagen im selben Bereich wie die für den Blutdruck identifizierte QTLs. Auf Chromosom 1 und 19 konnten keine für den Blutdruck kodierende QTLs gefunden werden, die Kopplung zur LVH war also unabhängig vom Blutdruck. Für interstitielle und perivaskuläre Fibrose konnten keine signifikanten QTLs identifiziert werden. Nach Varianzanalyse war zu 28% der Blutdruck und zu 40% genetische Faktoren verantwortlich für das Ausmaß der Hypertrophie. Somit scheinen bei der LVH noch weitere Faktoren, vor allem aus dem humoralen Formenkreis, einen wichtigen Einfluss auf deren Ausprägung zu haben. Die Quantität an kardialer Fibrose zeigte keine Kopplung an den Blutdruck oder genetische Faktoren. Somit rücken hinsichtlich der Ursachenforschung für eine Fibrose andere Faktoren der Stimulation in den Vordergrund. In diesem Zusammenhang scheinen Katecholamine, Mineralkortikoide, oxidativer Stress und das Renin-Angiotensin- Aldosteronsystem eine entscheidende pathophysiologische Bedeutung haben.

Cardiovascular morbidity and mortality remains high in the Western World. Among others hypertension, salt-sensitivity and left ventricular hypertrophy (LVH) play an important role as risk factors for cardiovascular morbidity and mortality. Salt-sensitive hypertension plays a significant role as a factor contributing to LV hypertrophy (LVH) and LV dysfunction. LV fibrosis represents an important feature of cardiac remodeling in salt-sensitive hypertension and contributes to the development of diastolic heart failure. Besides life-style and environmental influences genetic factors seem to play an important part in developing LVH, salt-sensitive hypertension and fibrosis. To understand the genetic influence hypertensive rat models were developed representing a substitute for the investigation of the polygenetic basis of the diseases. The present study investigated the genetic influence on LVH and cardiac fibrosis in salt-sensitive hypertension in the F2-generation of a SHRxSS/JR strain: The SHR-strain presenting the saltresistant strain, the SS /JR-strain presenting the saltsensitive strain. After phenotyping LVH by relative left-ventricular weight and interstitial and perivascular fibrosis by morphometry a genomwide linkage analysis was performed to detect genetic loci contributing to LVH and fibrosis. 230 male animals of the F2-generation were salt-loaded over 8 weeks. The overall ranges of phenotypes regarding LVH and fibrosis were normally distributed. In analysis of correlation we found a significant correlation between blood pressure and LVH. No correlation was found regarding fibrosis and blood pressure and LVH and fibrosis. In the linkage analysis a significant QTL for LVH was detected on chromosome 3 (LOD- score>4,3). Besides QTLs on chromosome 1, 9, and 19 were detected as suggestive linkage (LOD-score>2,8). The QTLs on chromosome 3 and 9 were close to also detected QTLs for blood pressure, supposing a linkage between blood pressure and LVH. The QTLs on chromosome 1 and 19 did not show any linkage with blood pressure QTLs. No significant or suggestive QTLs for cardiac fibrosis could be found in this strain. In the genotype-phenotype analysis it was shown that blood pressure explained 28% of the LVH variance. The detected QTLs explain 40% of the LVH variance. Thus other influences, for example the Renin-Angiotensin system (RAS), seem to have an important role in the development of LVH. No correlation to other phenotypes and no genetic loci were found to explain the development of cardiac fibrosis in the underlying strain. Humoral factors like the RAS and aldosteron system seem to have the important influence on the development of cardiac fibrosis.